Einblicke in die BPAN-Forschung auf der Familienkonferenz in den USA
Einblicke in die BPAN-Forschung auf der Familienkonferenz in den USA
BPAN-Familien, die im Mai an der NBIA-Familienkonferenz der NBIA Disorders Association (NBIADA) in Houston, Texas teilnahmen, erhielten von vier Forschenden aktuelle Einblicke in die BPAN-Forschung.
Kira Anderson
Den Anfang machte Kira Anderson, eine Studienkoordinatorin des NBIAcure-Teams an der Oregon Health & Science University (OHSU), die mit Dr. Hogarth zusammenarbeitet, der Leiterin der BPANready-Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf von BPAN. Die Erkenntnisse aus dieser Studie basieren auf dem Krankheitsverlauf der betroffenen Personen und sind entscheidend für das Verständnis, wie die Krankheit fortschreitet und wann therapeutische Eingriffe den besten Effekt haben könnten.
An der laufenden Studie nehmen 127 Personen teil, von denen die meisten bereits zum zehnten Mal untersucht wurden, was den Umfang der Studie verdeutlicht. Es wurde festgestellt, dass bei BPAN-Patienten, die Anfälle haben, diese sehr früh das erste Mal auftreten, aber in der Jugend oder im frühen Erwachsenenalter oft wieder verschwinden. Eine weitere Erkenntnis ist, dass bei Mädchen mit BPAN die Pubertät früher einsetzen kann. Die Menstruation beginnt jedoch in der Regel in einem typischen Alter. Ein weiteres Ergebnis war, dass 17 % der Mädchen mit BPAN im Alter von 10 Jahren und älter Parkinson-Medikamente einnehmen, während 55 % der Jungen in dieser Altersgruppe dies tun, um die Bewegungsprobleme zu lindern.
Die NBIADA finanzierte diese Studie in den ersten beiden Jahren mit einem Zuschuss und Mitteln aus dem Million Dollar Bike Ride. Für das dritte Jahr verwendete die OHSU andere Mittel. Die NBIADA gewährte 2022 dann einen weiteren Zuschuss für zwei Jahre. Auf diese Weise können fünf Jahre lang Daten gesammelt werden, um quantitative Ergebnisse zu erhalten.
Dr. Mario Mauthe
Dr. Mario Mauthe, ein Forscher der Universität in Groningen, Niederlande, beschrieb, wie sein Team versucht zelluläre Prozesse zu identifizieren und zu reparieren, die durch ein mutiertes WDR45-Gen gestört werden. Der Ansatz seines Teams besteht darin, zunächst die zellulären Prozesse zu identifizieren, in welchen WDR45 eine Rolle spielt. Dann wollen sie ihre Funktion ermitteln und im letzten Schritt entschlüsseln, wie diese Prozesse repariert werden können.
Ihr Hauptaugenmerk liegt derzeit auf einer Zelllinie namens SH-SY5Y, die von Gehirnzellen abgeleitet ist und in der sie das WDR45 Protein ausschalten. Dadurch ahmen sie diedie Vorgänge bei BPAN nach und beobachten, wie sich die Zellen von einer Kontrollzelllinie unterscheiden, die nicht von BPAN betroffen ist. Sie können auch SH-SY5Y-Zellen erzeugen, die Neuronen ähnlicher sind. Dadurch erhalten sie mehr Informationen darüber, was im Gehirn und Nervensystem von Menschen mit BPAN vor sich geht.
Die Forscher untersuchen die Zellen, bei denen das WDR45-Protein ausgeschaltet ist, um zu sehen, ob die Autophagie funktioniert, wie sie sollte. Sie fanden heraus, dass sie in diesen Zellen gestört ist und nicht durch konventionelle Eingriffe korrigiert werden kann.
Außerdem beobachtete Dr. Mauthe einen Unterschied in den Mitochondrien der Zellen. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollzellen weisen diese langsameres Wachstum und eine geringere Energie auf. Die Forschenden wollen diese Zellen und auch von BPAN-Patienten stammende Zellen weiter untersuchen, um festzustellen, ob sie die gleichen Probleme haben. Ihr oberstes Ziel ist es, einen Wirkstoff zu finden, der die bei BPAN-Patienten festgestellten defekten Prozesse reparieren kann.
Dr. Bertrand Mollereau
Dr. Bertrand Mollereau, Professor am Labor für Biologie und Zellmodellierung in Lyon, Frankreich, erörterte, ob die Wiederherstellung der Autophagie in ihrer normalen Funktion eine relevante Behandlungsoption für BPAN darstellt. Nach einem Überblick über die Zellbiologie, die Mechanismen der Autophagie und frühere Studien zur Autophagie stellte er die Frage, ob eine Störung direkt für weitere bei BPAN bekannte Defekte wie Beeinträchtigungen des Eisenstoffwechsels und anderer zellulärer Einheiten verantwortlich ist. Wenn dies der Fall ist, besteht die Hoffnung, dass die Wiederherstellung der Autophagie gleichzeitig auch die nachfolgenden Defekte verbessert.
Nach einem Überblick über die Tiermodelle, die zur Untersuchung von WDR45-Defekten verwendet werden, zeigte Dr. Mollereau wie sein Team die Verwendung von Fruchtfliegenmodellen (Drosophila) zur Untersuchung von Neuronenschäden bei BPAN erweitert hat.
Drosophila zeigen Degeneration, neuronalen Schwund, motorische Beeinträchtigungen und eine verringerte Lebenserwartung. Die geschädigten Drosophila zeigen auch eine verminderte Autophagie und Eisenakkumulation, was bisher in keinem Tiermodell erreicht wurde, so, dass dieses Modell der menschlichen Darstellung von WDR45 sehr ähnlich ist.
Im Gehirn angereichertes Eisen kann Neuronen schädigen. Mollereau wollte diesen Vorgang in den Fliegen nachvollziehen. Auch hier zeigten sie die erwartete Reaktion, dass die Zunahme von Eisen schädlich wirkte.
Dr. Mollereau und sein Team befinden sich in einem frühen Stadium der Medikamententestung. Sie testen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Autophagie in Zellen verbessern, außerdem Medikamente, die auf den Eisenstoffwechsel abzielen, und solche, die die mitochondriale Funktion wiederherstellen.
Lena Burbulla
Dr. Lena Burbulla von der Ludwig-Maximilians-Universität in München sprach über die Anfälligkeit der dopaminergen Neuronen des Mittelhirns bei BPAN und darüber, wie sie die Ursache für die Degeneration dieser speziellen Neuronen aufdecken will. Diese Neuronen produzieren Dopamin, das insbesondere die Bewegung steuert. Da Burbulla auch umfangreich zu Parkinson forscht, möchte sie herausfinden, ob die Parkinson-Forschung auch bei der Erforschung von BPAN hilfreich sein kann. Parkinson- und NBIA-Erkrankungen, insbesondere BPAN, weisen gemeinsame Merkmale auf, wie z. B. Bewegungsstörungen, Parkinsonismus und die Ansammlung von Eisen in denselben Hirnregionen.
Mit Hilfe der Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Technologie haben die Forscher Stammzellen kultiviert, um daraus spezifische Neuronen wie die des Mittelhirns zu entwickeln. Diese Zellen werden über Hunderte von Tagen gezüchtet. Die Forscher untersuchen den Entwicklungsverlauf, um herauszufinden, wo möglicherweise eingegriffen werden kann.
Bei Parkinson ist der Dopaminstoffwechsel gestört und so fragte sich ihr Team, ob das auch bei BPAN der Fall ist. Dopaminerge Neuronen, die von BPAN-Patienten mithilfe der iPSC Technologie gewonnen wurden, zeigen einen gestörten Eisenhaushalt und signifikant erhöhtes oxidiertes Dopamin. Dieses nicht effektiv verarbeitete Dopamin ist hochreaktiv, wenn es im Gehirn mit Eisen in Berührung kommt, was zu einer toxischen Umgebung für die Neuronen führt. Das Problem könnte durch Eisenchelation, Senkung des Dopaminspiegels und Verwendung von Antioxidantien verringert werden.
Sie untersuchte ihre Theorie an 3D-Mittelhirnorganoiden, eine Art „Minigehirn“. Diese wurden aus Hautzellen von BPAN-Patienten gezüchtet. Dadurch konnte sie bestätigen, dass sich oxidiertes Dopamin in Kombination mit Eisen als toxisch für das 3D-Minigehirn erwies.
Diese Einblicke in die BPAN-Forschung zeigen, dass gemeinsame Anstrengungen neue Wege für ein tieferes Verständnis der komplexen Mechanismen von BPAN und mögliche Therapien eröffnen. In dem Maße, wie diese Forschungsarbeiten voranschreiten und ineinandergreifen, wächst die Hoffnung auf bessere Chancen für alle BPAN-Betroffenen.
Übersetzung des Originalartikels aus dem September-Newsletter der NBIA DA:
https://www.nbiadisorders.org/images/newsletters/NBIA_Disorders_Association_September_2023_Newsletter.pdf
