BPAN-Forscher entwickelt Stammzellmodell und wartet auf Finanzierung für geplantes Medikamentenscreening

BPAN-Forscher entwickelt Stammzellmodell und wartet auf Finanzierung für geplantes Medikamentenscreening

Dr. Paul Lockhart vom Murdoch Children’s Research Institute in Melbourne, Australien, sagt, dass seine BPAN-Forschung zwar ein wichtiges „Gehirnzellen“-Modell unter Verwendung von Stammzellen betroffener BPAN-Personen entwickelt hat, sein nächster Schritt – das Screening (systematische Reihentests) von Medikamenten für die Behandlung – aber noch auf eine ausreichende Finanzierung wartet.

Dr. Paul Lockhart

Lockhart erhielt im Februar 2020 60.561 Dollar aus dem Förderprogramm „2019 Million Dollar Bike Ride“ (MDBR), das US-Familien unterstützt haben. Er plante, das Arzneimittelscreening nach seinen ersten Erkenntnissen durchzuführen, aber die Pandemie führte zu Personalknappheit und viel höheren Kosten für das Arzneimittelscreening als erwartet. Infolgedessen hat er in diesem Frühjahr 25.814 Dollar an nicht ausgegebenen Mitteln zurückgegeben. Dieses Geld wurde zu den diesjährigen Spenden für das von der University of Pennsylvania gesponserte MDBR hinzugefügt und wird nun zur Finanzierung von zwei BPAN-Forschungsstipendien in Höhe von 60.000 Dollar im Rahmen der aktuellen Ausschreibung beitragen.

Lockhart sagt, dass das Modell, das er mit Stammzellen von BPAN-Patienten entwickelt hat, dazu dienen wird, 3.000 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Substanzen auf der Suche nach einer BPAN-Behandlung zu untersuchen. Der Screening-Prozess wird eine mehrjährige Finanzierung erfordern, um Medikamente zu identifizieren, die die normale Zellfunktion, die so genannte Autophagie, wiederherstellen können, d. h. den Abbau und das Recycling in geschädigten Zellen.

Lockharts Projekt trug den Titel „Entwicklung neuartiger menschlicher Stammzellmodelle von BPAN für die Krankheitsmodellierung und das Arzneimittelscreening“ und war Teil eines größeren Projekts, das die erste Forschung zu BPAN in Australien war. Es wurde 2019 durch eine anonyme Spende in Höhe von 200 000 Dollar zu Ehren von Angus Hunter ermöglicht, der an BPAN leidet. Die Hunters leben in Melbourne und setzen sich aktiv dafür ein, das Bewusstsein für BPAN zu schärfen und Mittel für die BPAN-Forschung bereitzustellen.

Lockharts Team verwendete Hautzellen von sechs betroffenen Kindern. Diese Proben wurden in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) umgewandelt, die dann in fast jede Art von menschlichen Zellen umgewandelt werden können.

Das Team veränderte das Gen, um eine identische, passende (isogene) iPSC zu erzeugen, die die genetische Veränderung, die BPAN verursacht, korrigiert. Die Forscher wandelten diese identischen Paare in einer Laborschale in Gehirnzellen um und analysierten sie, um festzustellen, welche Auswirkungen die genetische Veränderung auf die Zellstruktur und -funktion hatte. Diese biochemischen Studien untersuchten, wie gut der Autophagie-Prozess in den mutierten Zellen funktionierte.

Lockhart, der auf der Familienkonferenz der NBIA Disorders Association 2021 über diese Arbeit sprach, sagte, dass aus den iPSC eine Methode zur erfolgreichen Erzeugung von Neuronen und auch Glia-Zellen entwickelt wurde, die im Wesentlichen normal funktionieren. Dies zeigte, dass die genetische Veränderung keine signifikanten Auswirkungen auf die Fähigkeit der Zellen hatte, zu überleben, sich in verschiedene Arten von Gehirnzellen umzuwandeln und die Verbindungen zwischen Zellen zu bilden, die für die Gehirnfunktion entscheidend sind.

Darüber hinaus zeigte die Analyse des Autophagie-Stoffwechsels, dass dieser bei den betroffenen Zellen im Vergleich zu den Kontrollpersonen nicht richtig funktionierte. Dieser Befund bestätigte, dass das iPSC-Modell das wiedergeben kann, was in anderen Zell- und Tiermodellen beobachtet wurde, und zeigt seine Nützlichkeit als präklinisches Modell zum Verständnis der Auswirkungen von BPAN auf die Gehirnfunktion. Obwohl Lockhart nicht in der Lage war, weitere Studien durchzuführen, konnte seine Gruppe nachweisen, dass Rapamycin, ein von der FDA zugelassenes Medikament, die Autophagie-Aktivität in dem Modell steigern kann.
Dieses präklinische „Gehirnzellen“-Modell von BPAN ist wichtig, so Lockhart, weil es „bedeutet, dass wir die Gehirnzelltypen erzeugen können, die bei Personen mit BPAN spezifisch betroffen sind. Dazu gehören kortikale Neuronen, die für die kognitive Funktion wichtig sind, und dopaminerge Neuronen, die für die Bewegung wichtig sind“.

Lockhart plant, seine Ergebnisse zu veröffentlichen und wird ein Medikamentenscreening durchführen, sobald die Finanzierung gesichert ist.

Übersetzung des Originalartikels von Patricia Wood aus dem September-Newsletter der NBIA DA:
https://www.nbiadisorders.org/images/newsletters/NBIA_Disorders_Association_September_2023_Newsletter.pdf

Versorgungsleitlinien für PLAN/INAD sind nun in Arbeit

Versorgungsleitlinien für PLAN/INAD sind nun in Arbeit

Übersetzung eines englischen Artikels von Patricia Wood

Dank der Unterstützung von vier Organisationen, die das Projekt finanzieren, sind nun Konsensleitlinien für die Behandlung und Versorgung bei einer Form von NBIA, die als PLAN oder PLA2G6-assoziierte Neurodegeneration bekannt ist, in Arbeit.

Dies ist die dritte NBIA-Erkrankung, für die Forscher bewährte Verfahren entwickelt haben. Bei den beiden anderen handelt es sich um häufigeren Formen von NBIA, PKAN und BPAN. PLAN umfasst ein breites Spektrum von Symptomen, und je nach Alter der Betroffenen und ihrer Symptome können sie in einen von drei Subtypen eingeteilt werden: INAD, aNAD oder PLA2G6-bedingter Dystonie-Parkinsonismus.

Vier Organisationen haben sich zusammengetan, um „Bewährte Verfahren in der Versorgung und Behandlung von Menschen mit PLAN“ zu unterstützen. Neben der NBIA Disorders Association sind dies die INADcure Foundation, eine in den USA ansässige gemeinnützige Organisation, die sich für Menschen mit INAD und anderen Unterformen von PLAN einsetzt, sowie die NBIA-Schwesterorganisationen Associazione Italiana Sindromi Neurodegenerative da Accumulo di Ferro (AISNAF) in Italien und Hoffnungsbaum e.V. in Deutschland.

Bild: Dr. Susan Hayflick von der OHSU

Dr. Susan Hayflick von der OHSU ist die leitende Forscherin und arbeitet mit ihren Kollegen Dr. Jennifer Wilson als Hauptautorin und Allison Gregory, MS, als Projektleiterin zusammen. Diese Gruppe hat auch die Versorgungsleitlinien für PKAN und BPAN entwickelt.

Hauptziel dieses Projekts ist es, Kliniker über das bestmögliche und akzeptabelste Vorgehen bei Diagnose, Versorgung oder Behandlung von PLAN und seinen drei Subtypen zu beraten. Da INAD die häufigste Form von PLAN ist, wird sich ein größerer Teil der Leitlinie wahrscheinlich auf diesen Subtyp konzentrieren.

Es werden bewährte Verfahren in den folgenden Bereichen behandelt: diagnostische Beurteilung, Erstbehandlung, pharmakologische und chirurgische Versorgung, Beobachtung im Hinblick auf Krankheitskomplikationen, Notfallmanagement, pädagogische Begleitung, Ernährung, psychosoziale Unterstützung und alle weiteren von den Teilnehmern genannten Bereiche.

Auch andere führende PLAN-Experten werden um Beiträge gebeten, ebenso wie ausgewählte Eltern, Betreuer und die finanzierenden Patientenorganisationen. Die Mitglieder der größeren Patienten- und Familiengemeinschaft und andere Patientenorganisationen werden aufgefordert, den endgültigen Entwurf der Leitlinie innerhalb von zwei Wochen zu prüfen und zu kommentieren.

Das Projekt wird etwa 12 Monate in Anspruch nehmen, um einen Entwurf zur Veröffentlichung vorzulegen. Die Gesamtkosten belaufen sich auf 50.308 US-Dollar, die sich aus den Personalkosten zusammensetzen, die die Zeit und Arbeit des Projektteams mit seinem Fachwissen, der Projektleitung und der Koordination abdecken. Weitere Kosten sind die Veröffentlichungsgebühren für den freien Zugang der Öffentlichkeit zu dem Papier und die Reisekosten für die Präsentation der Ergebnisse auf zwei Tagungen innerhalb eines Jahres nach der Veröffentlichung.

Übersetzt aus: Dezember-Newsletter 2022 der NBIA Disorders Association, S. 4/5:
https://www.nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/62-2022-newsletters/477-2022-december-newsletter

Übersetzt mit www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

INAD Gentherapie rückt einen Schritt näher

INAD Gentherapie rückt einen Schritt näher

Gekürzte Übersetzung eines englischen Artikels von Patricia Wood

Die Arbeit an einer Gentherapie für Infantile Neuroaxonale Dystrophie, genannt INAD, bekam im Oktober einen großen Anschub, als eine Londoner Biotech-Firma ihre Absicht bekundete, dabei zu helfen, die Therapie an den Markt zu bringen.

Das in London ansässige Unternehmen Bloomsbury Genetic Therapies Limited, bekannt als Bloomsbury, will seine Bemühungen mit Hilfe einer Anschubfinanzierung in Höhe von 5 Millionen Pfund vom UCL Technology Fund vorantreiben. Bloomsbury arbeitet an einer Gentherapie auf der Basis von Adeno-assoziierten Viren (AAV) namens BGT-INAD zur Behandlung von INAD.

INAD ist eine Form der PLA2G6-assoziierten Neurodegeneration oder PLAN, die in der Regel im Alter zwischen 6 Monaten und 3 Jahren auftritt und rasch fortschreitet. Viele betroffene Kinder überleben ihr erstes Lebensjahrzehnt nicht. (…)

Bloomsbury profitiert von den Fachkenntnissen seiner akademischen Wissenschaftler in den Bereichen Gentherapie und Seltene Erkrankungen, darunter die Professoren Manju Kurian und Ahad Rahim vom University College London. Kurian und Rahim arbeiten seit acht Jahren an einer gentherapeutischen Behandlung für INAD. Die NBIA Disorders Association gewährte den Forschern 2014 einen Zuschuss in Höhe von 150.000 USD, um die Arbeit aufzunehmen. Es folgten 655.000 Pfund vom britischen Medical Research Council.

Bild: Forscher vom University College London beim 8. Internationalen NBIA- Symposium im Oktober 2022, wo sie ihre Arbeit präsentierten.
L-R: Professor Ahad Rahim, Dr. Apostolos Papandreou, Dr. Audrey Soo, Professor Manju Kurian, Dr. Robert Spaull.

Auf dem 8. Internationalen NBIA-Symposium in Lausanne stellte Rahim im Oktober 2022 die vielversprechenden Daten für BGT-INAD vor. Vorläufige Ergebnisse zeigen eine deutliche Verbesserung der Überlebens- und Verhaltensparameter bei mit BGT-INAD behandelten Mäusen.

Dr. Audrey Soo, die zur Forschungsgruppe von Professor Kurian am UCL gehört, gab auf dem Symposium ebenfalls einen aktuellen Überblick über die Vorbereitungen für eine klinische Gentherapie-Studie mit BGT-INAD. Sie sagte, die Arbeit beruhe auf einer umfangreichen retrospektiven Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf mit mehr als 300 INAD-Patienten weltweit. (…)

Die UCL-Forschung hat den Kenntnisstand zu INAD, einschließlich ihrer wichtigsten Merkmale und Symptome, verbessert. Vor allem aber haben die Forscher eine aussagekräftige krankheitsspezifische Bewertungsskala für INAD entwickelt und potenzielle Biomarker für Blut und Liquor entdeckt. Sobald die Biomarker vollständig bestätigt sind, können sie in klinischen Studien als Ergebnismaßstab verwendet werden, wodurch die Entwicklung und Zulassung potenzieller Behandlungen für INAD-Patienten beschleunigt wird. Soo sagte, sie werde die Entwicklung und Validierung von INAD-Biomarkern im Laufe des Jahres 2023 fortsetzen.

Bloomsbury arbeitet mit den Forschern an einem beschleunigten Zeitplan, um seine Gentherapie-Forschungsprogramme so schnell wie möglich in die klinische Erprobung zu bringen. Bloomsbury plant, die umfassende Wirksamkeitsbewertung für BGT-INAD im INAD-Mausmodell im ersten Quartal 2023 abzuschließen. Anschließend wird sich das Unternehmen auf die erforderlichen Sicherheitstests an Tieren konzentrieren. Es hofft, dass das beschleunigte klinische Studiendesign die Zeitspanne bis zur Zulassung durch die Zulassungsbehörden wie die Europäische Arzneimittelagentur oder die US-amerikanische Food and Drug Administration verkürzen wird, so dass es die Therapie zur Behandlung von Patienten kommerziell verfügbar machen kann.
Bloomsbury hält seine Website auf dem neuesten Stand, so dass sich Patienten und Angehörige unter https://bloomsburygtx.com über die neuesten Entwicklungen informieren können. (…)

Vollständige Originalversion des Artikels und Bildquelle in Dezember-Newsletter 2022 der NBIA Disorders Association, S. 6/7):
https://www.nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/62-2022-newsletters/477-2022-december-newsletter
Übersetzt mit Unterstützung von www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version)

Zwei MPAN-Projektförderungen in Höhe von insgesamt $ 140,000 vergeben

Zwei MPAN-Projektförderungen in Höhe von insgesamt $ 140,000 vergeben

Hoffnungsbaum e.V. hat in Gemeinschaft mit drei Schwesterorganisationen in Europa und den USA zwei MPAN-Stipendien vergeben, mit denen Forschungsprioritäten auf dem Gebiet der Mitochondrien-Membranprotein-assoziierten Neurodegeneration (MPAN) vorangetrieben werden sollen, die während eines Experten-Workshops zu MPAN festgelegt wurden. MPAN gehört zu den vier häufigsten Suptypen aus der Erkrankungsgruppe, deren Oberbegriff „Neurodegeneration mit Eisenspeicherung im Gehirn“ ist.

Dr. Lena F. Burbulla von der Ludwig-Maximilians-Universität in München und Dr. Rajnish Bharadwaj von der Universität Rochester in New Jersey (USA) erhielten jeweils einjährige Forschungsstipendien in Höhe von $ 70.000 zur Untersuchung von MPAN.

Die Finanzierung wurde durch eine internationale Zusammenarbeit ermöglicht, an der neben Hoffnungsbaum e.V. auch die NBIA Disorders Association in den USA, Associazione Italiana Sindromi Neurodegenerative da Accumulo di Ferro (AISNAF) in Italien und Stichting Ijzersterk in den Niederlanden beteiligt waren.

In einem Workshop Ende 2020 unter der Leitung von Dr. Francesca Sofia, Gründerin und Geschäftsführerin von Science Compass in Mailand, Italien, diskutierten die Forscher gemeinsam auf der Basis vorhandener Forschungsdaten eine Forschungsstrategie für MPAN und bewerteten Stärken, Herausforderungen und Trends in der MPAN-Forschung, um eine Reihe wissenschaftlicher Prioritäten festzulegen. Einzelheiten dazu finden Sie hier: https://www.hoffnungsbaum.de/aktuelle-ausschreibung-einer-mpan-foerderung/

 

Dr. Lena F. Burbulla von der Ludwig-Maximilians-Universität in München

Mitochondrien, Dopamin-Stoffwechsel und Alpha-Synuclein

Burbullas Forschung umfasst die Modellierung menschlicher Krankheiten durch die Schaffung von patienteneigenen Zellen, um neue Mechanismen zu entdecken, die der Pathologie von MPAN zugrunde liegen. Zu diesem Zweck verwendet ihr Labor induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), die aus Hautzellen von Menschen mit MPAN gewonnen wurden. Burbullas Team wird diese Stammzellen – die theoretisch in jede Art von Zelle im Körper verwandelt werden können – verwenden, um dopaminerge Nervenzellen, sogenannte Neuronen, zu erzeugen, von denen bekannt ist, dass sie in den Gehirnen von MPAN-Patienten betroffen sind. Dopaminerge Nervenzellen produzieren den Neurotransmitter Dopamin, einen chemischen Botenstoff, der an der Regulierung von Körperbewegungen, Gedächtnis, Motivation, Aufmerksamkeit, Lernen und mehr beteiligt ist.

Mutationen in einem bestimmten Gen, C19orf12, sind die einzige bekannte Ursache von MPAN. Die Funktion des durch das Gen gesteuerten Proteins C19orf12 ist noch weitgehend unbekannt. Mithilfe von Krankheitsmodellierungsansätzen werden die Forscher in einem patientenspezifischen Modell die Funktion des C19orf12-Proteins untersuchen, vor allem, wie sich der Verlust dieses Proteins auf die Gehirnzellen auswirkt. Burbulla und ihr Team wollen herausfinden, wie sich der Verlust der C19orf12-Funktion auf die Gesundheit der Mitochondrien in diesen Nervenzellen der Patienten auswirkt. Die Mitochondrien sind die „Kraftwerke der Zelle“, die etwa 90 % der Energie produzieren, die Zellen zum Überleben benötigen. Wenn Mitochondrien geschädigt werden, kann dies katastrophale Folgen für die Zelle haben und eine Reihe von toxischen Ereignissen auslösen, die schließlich zum Tod der Nervenzellen führen. Da das C19orf12-Protein bekanntermaßen mit Mitochondrien assoziiert ist, könnte sein Funktionsverlust die Mitochondrien beeinträchtigen und weitreichende Auswirkungen auf die Gesundheit und Widerstandsfähigkeit der Zellen haben.

Das Stammzellmodell wird es den Forschern ermöglichen, die MPAN-Zellen mit gesunden Zellen zu vergleichen und die Rolle des Proteins besser zu verstehen. Sie werden auch über die Mitochondrien hinaus nach krankheitsbedingter Pathologie suchen und mögliche Veränderungen bei der Verarbeitung des Neurotransmitters Dopamin in diesen Nervenzellen sowie ein Protein namens Alpha-Synuclein untersuchen, von dem bekannt ist, dass es sich in den Gehirnen von MPAN-Patienten pathologisch anreichert.

Alpha-Synuclein befindet sich an den Enden der Nervenzellen im synaptischen Spalt – dem Bereich zwischen den Neuronen, in dem die Neurotransmitter freigesetzt werden, um Nachrichten im ganzen Körper weiterzuleiten. Abnorm geformtes oder übermäßig reichlich vorhandenes Alpha-Synuclein führt zur Aggregation oder Verklumpung der Proteine und hemmt die normale Funktion der Neuronen.

 

Dr. Rajnish Bharadwaj von der Universität Rochester in New Jersey (USA)

Knockout-Fliegen, Lipidstoffwechsel und Mitochondrienfunktion

Baharadwajs Forschung wird sich darauf konzentrieren, die vom C19orf12-Gen produzierten Proteine besser zu verstehen. Sein Team wird Modelle von Fruchtfliegen verwenden, die gentechnisch so verändert wurden, dass ihnen die Gene CG3740 und CG11671 fehlen, die dem C19orf12-Gen beim Menschen entsprechen.

Frühere Studien anderer Gruppen und seine laufenden Arbeiten haben gezeigt, dass die Fliegenmodelle eine kürzere Lebenserwartung, Bewegungsdefizite und einen Verlust von Neuronen im Gehirn und in der Netzhaut aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass die Fruchtfliegen ein vielversprechendes Modell für die Untersuchung von NBIA sind.

Die Studien des Teams deuten auch darauf hin, dass C19orf12 ein Membrankontaktstellenprotein ist, das möglicherweise an der Kommunikation zwischen Organellen, spezialisierten Untereinheiten innerhalb der Zelle, wie dem endoplasmatischen Retikulum und Lipidtröpfchen (Fetten), beteiligt ist. Das endoplasmatische Retikulum hat in der Zelle die Aufgabe, Proteine zu produzieren, und ist an der Produktion und Speicherung von Lipiden beteiligt.

Ziel des Teams ist es zu untersuchen, wie das C19orf12-Protein in den Lipidstoffwechsel und die Funktion der Mitochondrien eingebunden ist. Der Lipidstoffwechsel ist der Prozess der Produktion und des Abbaus von Lipiden oder Fetten in den Zellen. Die Forscher wollen diese Rolle im Gehirn und anderen Organen aufdecken. Sowohl der Lipidstoffwechsel als auch die mitochondriale Funktion sind auch bei anderen Formen von NBIA beteiligt.

Insgesamt werden die Schaffung und Untersuchung dieser Krankheitsmodelle und die darauf aufbauende Forschung das Verständnis von MPAN verbessern und den Weg für die dringend nötige Entwicklung von Behandlungen ebnen.

 

Quelle: Artikel „Two MPAN grants worth $140,000 awarded to further disease insights“ im Dezember-Newsletter 2022 der NBIA Disorders Association. Wir danken für die freundliche Genehmigung der Verwendung von Inhalten des Artikels. Übersetzungen mit Hilfe der kostenlosen Version von https://www.deepl.com/translator

12. Oktober 2022, Online-Vortrag: Erbliche Entwicklungsstörungen besser verstehen – was man durch den natürlichen Krankheitsverlauf lernen kann

12. Oktober 2022, Online-Vortrag: Erbliche Entwicklungsstörungen besser verstehen – was man durch den natürlichen Krankheitsverlauf lernen kann

Steffen Syrbe ist Kinderneurologe und Professor für Pädiatrische Epileptologie am Universitätsklinikum Heidelberg. Er arbeitet seit über 15 Jahren mit Kindern mit neurologischen Entwicklungsstörungen. In dieser Zeit hat er ein starkes Interesse an genetischen Ursachen von Epilepsien und neurologischen Erkrankungen entwickelt. Er hat verschiedene neurologische genetische Erkrankung mit beschrieben und neue genetische Ursachen identifiziert. Aktuell liegt ein Schwerpunkt seiner wissenschaftlichen Arbeit in der Translation der Grundlagenforschung zu neuen Therapien.

Erbliche Entwicklungsstörungen besser verstehen – was man durch den natürlichen Krankheitsverlauf lernen kann, aufgezeigt am Beispiel BPAN

Um aus Erkenntnissen der Grundlagenforschung neue Therapien entwickeln zu können, ist es wichtig, den natürlichen Krankheitsverlauf von Entwicklungsstörungen zu verstehen. Nur wenn man den natürlichen Krankheitsverlauf kennt, kann man beurteilen, ob Interventionen Wirkung zeigen.

Eine Übersicht über alle Online-Vorträge finden Sie hier: Online-Vorträge

Prof. Dr. med. Steffen Syrbe

Ambulanz für Kinder mit therapieschwierigen Epilepsien im Sozialpädiatrischen Zentrum Heidelberg

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