Hoffnungsbaum e.V. hat in Gemeinschaft mit drei Schwesterorganisationen in Europa und den USA zwei MPAN-Stipendien vergeben, mit denen Forschungsprioritäten auf dem Gebiet der Mitochondrien-Membranprotein-assoziierten Neurodegeneration (MPAN) vorangetrieben werden sollen, die während eines Experten-Workshops zu MPAN festgelegt wurden. MPAN gehört zu den vier häufigsten Suptypen aus der Erkrankungsgruppe, deren Oberbegriff „Neurodegeneration mit Eisenspeicherung im Gehirn“ ist.

Dr. Lena F. Burbulla von der Ludwig-Maximilians-Universität in München und Dr. Rajnish Bharadwaj von der Universität Rochester in New Jersey (USA) erhielten jeweils einjährige Forschungsstipendien in Höhe von $ 70.000 zur Untersuchung von MPAN.

Die Finanzierung wurde durch eine internationale Zusammenarbeit ermöglicht, an der neben Hoffnungsbaum e.V. auch die NBIA Disorders Association in den USA, Associazione Italiana Sindromi Neurodegenerative da Accumulo di Ferro (AISNAF) in Italien und Stichting Ijzersterk in den Niederlanden beteiligt waren.

In einem Workshop Ende 2020 unter der Leitung von Dr. Francesca Sofia, Gründerin und Geschäftsführerin von Science Compass in Mailand, Italien, diskutierten die Forscher gemeinsam auf der Basis vorhandener Forschungsdaten eine Forschungsstrategie für MPAN und bewerteten Stärken, Herausforderungen und Trends in der MPAN-Forschung, um eine Reihe wissenschaftlicher Prioritäten festzulegen. Einzelheiten dazu finden Sie hier: https://www.hoffnungsbaum.de/aktuelle-ausschreibung-einer-mpan-foerderung/

Mitochondrien, Dopamin-Stoffwechsel und Alpha-Synuclein

Burbullas Forschung umfasst die Modellierung menschlicher Krankheiten durch die Schaffung von patienteneigenen Zellen, um neue Mechanismen zu entdecken, die der Pathologie von MPAN zugrunde liegen. Zu diesem Zweck verwendet ihr Labor induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC), die aus Hautzellen von Menschen mit MPAN gewonnen wurden. Burbullas Team wird diese Stammzellen – die theoretisch in jede Art von Zelle im Körper verwandelt werden können – verwenden, um dopaminerge Nervenzellen, sogenannte Neuronen, zu erzeugen, von denen bekannt ist, dass sie in den Gehirnen von MPAN-Patienten betroffen sind. Dopaminerge Nervenzellen produzieren den Neurotransmitter Dopamin, einen chemischen Botenstoff, der an der Regulierung von Körperbewegungen, Gedächtnis, Motivation, Aufmerksamkeit, Lernen und mehr beteiligt ist.

Mutationen in einem bestimmten Gen, C19orf12, sind die einzige bekannte Ursache von MPAN. Die Funktion des durch das Gen gesteuerten Proteins C19orf12 ist noch weitgehend unbekannt. Mithilfe von Krankheitsmodellierungsansätzen werden die Forscher in einem patientenspezifischen Modell die Funktion des C19orf12-Proteins untersuchen, vor allem, wie sich der Verlust dieses Proteins auf die Gehirnzellen auswirkt. Burbulla und ihr Team wollen herausfinden, wie sich der Verlust der C19orf12-Funktion auf die Gesundheit der Mitochondrien in diesen Nervenzellen der Patienten auswirkt. Die Mitochondrien sind die „Kraftwerke der Zelle“, die etwa 90 % der Energie produzieren, die Zellen zum Überleben benötigen. Wenn Mitochondrien geschädigt werden, kann dies katastrophale Folgen für die Zelle haben und eine Reihe von toxischen Ereignissen auslösen, die schließlich zum Tod der Nervenzellen führen. Da das C19orf12-Protein bekanntermaßen mit Mitochondrien assoziiert ist, könnte sein Funktionsverlust die Mitochondrien beeinträchtigen und weitreichende Auswirkungen auf die Gesundheit und Widerstandsfähigkeit der Zellen haben.

Das Stammzellmodell wird es den Forschern ermöglichen, die MPAN-Zellen mit gesunden Zellen zu vergleichen und die Rolle des Proteins besser zu verstehen. Sie werden auch über die Mitochondrien hinaus nach krankheitsbedingter Pathologie suchen und mögliche Veränderungen bei der Verarbeitung des Neurotransmitters Dopamin in diesen Nervenzellen sowie ein Protein namens Alpha-Synuclein untersuchen, von dem bekannt ist, dass es sich in den Gehirnen von MPAN-Patienten pathologisch anreichert.

Alpha-Synuclein befindet sich an den Enden der Nervenzellen im synaptischen Spalt – dem Bereich zwischen den Neuronen, in dem die Neurotransmitter freigesetzt werden, um Nachrichten im ganzen Körper weiterzuleiten. Abnorm geformtes oder übermäßig reichlich vorhandenes Alpha-Synuclein führt zur Aggregation oder Verklumpung der Proteine und hemmt die normale Funktion der Neuronen.

Knockout-Fliegen, Lipidstoffwechsel und Mitochondrienfunktion

Baharadwajs Forschung wird sich darauf konzentrieren, die vom C19orf12-Gen produzierten Proteine besser zu verstehen. Sein Team wird Modelle von Fruchtfliegen verwenden, die gentechnisch so verändert wurden, dass ihnen die Gene CG3740 und CG11671 fehlen, die dem C19orf12-Gen beim Menschen entsprechen.

Frühere Studien anderer Gruppen und seine laufenden Arbeiten haben gezeigt, dass die Fliegenmodelle eine kürzere Lebenserwartung, Bewegungsdefizite und einen Verlust von Neuronen im Gehirn und in der Netzhaut aufweisen. Dies deutet darauf hin, dass die Fruchtfliegen ein vielversprechendes Modell für die Untersuchung von NBIA sind.

Die Studien des Teams deuten auch darauf hin, dass C19orf12 ein Membrankontaktstellenprotein ist, das möglicherweise an der Kommunikation zwischen Organellen, spezialisierten Untereinheiten innerhalb der Zelle, wie dem endoplasmatischen Retikulum und Lipidtröpfchen (Fetten), beteiligt ist. Das endoplasmatische Retikulum hat in der Zelle die Aufgabe, Proteine zu produzieren, und ist an der Produktion und Speicherung von Lipiden beteiligt.

Ziel des Teams ist es zu untersuchen, wie das C19orf12-Protein in den Lipidstoffwechsel und die Funktion der Mitochondrien eingebunden ist. Der Lipidstoffwechsel ist der Prozess der Produktion und des Abbaus von Lipiden oder Fetten in den Zellen. Die Forscher wollen diese Rolle im Gehirn und anderen Organen aufdecken. Sowohl der Lipidstoffwechsel als auch die mitochondriale Funktion sind auch bei anderen Formen von NBIA beteiligt.

Insgesamt werden die Schaffung und Untersuchung dieser Krankheitsmodelle und die darauf aufbauende Forschung das Verständnis von MPAN verbessern und den Weg für die dringend nötige Entwicklung von Behandlungen ebnen.

Quelle: Artikel „Two MPAN grants worth $140,000 awarded to further disease insights“ im Dezember-Newsletter 2022 der NBIA Disorders Association. Wir danken für die freundliche Genehmigung der Verwendung von Inhalten des Artikels. Übersetzungen mit Hilfe der kostenlosen Version von https://www.deepl.com/translator