Den Weg für die PKAN-Behandlung ebnen

Die NBIA Disorders Association hat in Zusammenarbeit mit ihren Schwesterorganisationen in Italien (AISNAF) und Deutschland (Hoffnungsbaum e.V.) die PKAN-Forschung von Dr. Choukri Ben Mamoun mit einem Zuschuss in Höhe von 115.000 US-Dollar gefördert, die kürzlich abgeschlossen wurde.

Der Forschungszuschuss der NBIA-Gruppen an Ben Mamoun von der Yale University trug den Titel „A High-Throughput Screen for PKAN Reversing Agents” (Ein Hochdurchsatz-Screening für PKAN-Umkehrmittel). Das Ziel war es, nach kleinen Molekülen zu suchen, die die normale Funktion in menschlichen Zellen wiederherstellen könnten, denen das PANK2-Gen fehlt, das bei Menschen mit PKAN beeinträchtigt ist. Die Hoffnung ist, dass ein solches Medikament die neurologische Funktion wiederherstellen könnte.

Das PANK2-Gen kodiert das Enzym Pantothenatkinase, das an mehreren wichtigen biochemischen Reaktionen im Körper beteiligt ist. Ein Medikament, das den normalen Stoffwechsel bei fehlendem PANK2 wiederherstellt, könnte bei der Behandlung von PKAN wirksam sein.

Um solche Verbindungen zu identifizieren, entwickelte die Gruppe um Ben Mamoun ein Werkzeug, das Luciferase, ein leuchtendes Enzym, nutzt. Sie verbanden die Anweisungen zur Herstellung dieses leuchtenden Enzyms mit den „Ein-Aus-Schaltern“ (Promotoren) der Gene, die an der Produktion von CoA beteiligt sind. Das bedeutet, dass die Zellen, wenn die für die Herstellung von CoA verantwortlichen Gene „eingeschaltet” sind, auch Luciferase produzieren und leuchten. Durch die Messung dieses Lichts lässt sich feststellen, wie aktiv die CoA-Gene sind. Dieses System hilft Forschern, die CoA-Produktion zu verstehen und nach Verbindungen zu suchen, die Stoffwechselprobleme in PANK2-defizienten menschlichen Zellen sowie in Tiermodellen der Krankheit korrigieren könnten.

Bei einem groß angelegten Screening von 64.168 Verbindungen aus einer chemischen Bibliothek der Yale University wurden 623 aktive Verbindungen identifiziert, die als PKAN-Therapeutika in Frage kommen. Die weitere Validierung dieser Treffer wird durch zusätzliche Screening-Runden erfolgen. Diese Verbindungen müssen weiter charakterisiert werden, um festzustellen, ob sie als Umkehrmittel wirken und die normale Stoffwechselfunktion in PANK2-defizienten menschlichen Zellen und in lebenden Tieren mit PKAN-ähnlichen Symptomen wiederherstellen. Das Labor muss außerdem Sicherheits- und pharmakologische Studien an Mäusen durchführen und In-vivo-Wirksamkeitsstudien mit PKAN-Mausmodellen initiieren.

Obwohl bei der Identifizierung potenzieller Kandidaten greifbare Fortschritte erzielt wurden, gibt es noch viel zu tun, um eine begrenzte Anzahl von Molekülen zu identifizieren, die getestet werden sollen. Für dieses zusätzliche Screening sind neue Finanzmittel erforderlich.

Um diese wichtige Arbeit voranzutreiben, beantragt Ben Mamoun eine Förderung durch die National Institutes of Health (NIH) und sucht nach weiteren Finanzierungsquellen. Wir sind zuversichtlich, dass diese spannende Forschung eines Tages zu einer Behandlung führen wird, die das Leben von Menschen mit PKAN verbessert.

Übersetzung und Bearbeitung eines Artikels aus dem Newsletter der NBIA Disorders Association vom Juni 2025
https://nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/