Rückblick auf TIRCON und seine Bedeutung für NBIA-Forschung und Versorgung

Rückblick auf TIRCON und seine Bedeutung für NBIA-Forschung und Versorgung

Zum Thema „Netzwerke für Bewegungsstörungen“ ist in der Fachzeitschrift „Frontiers in Neurology“ jetzt ein rückblickender Artikel über TIRCON (Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration) erschienen. TIRCON ist von 2011 bis 2015 ein von der Europäischen Union im 7. Forschungs-Rahmenprogramm (FP7) gefördertes internationales NBIA-Forschungsprojekt gewesen. 13 Forschungseinrichtungen, Klinische Zentren, Industrieunternehmen und Patientenorganisationen aus 8 Ländern haben im Rahmen eines Konsortiums zusammengearbeitet mit dem Ziel, die Forschung auf dem Gebiet der NBIA voranzutreiben und die klinische Versorgung zu verbessern. Hoffnungsbaum e.V. war als Partner im TIRCON-Konsortium verantwortlich für den Arbeitsbereich Öffentlichkeitsarbeit / Informationsbereitstellung.

TIRCON, koordiniert vom Friedrich-Baur-Institut am Universitätsklinikum der Ludwig-Maximilians-Universität in München, umfasste 8 Arbeitsbereiche. Kernprojekte waren die internationale multizentrische klinische Studie mit dem Eisenchelator Deferipron bei PKAN sowie das globale Patientenregister und die Biobank.

Nach dem Ende der EU-Förderung konnte die in TIRCON aufgebaute Forschungs- und Versorgungsinfrastruktur dank finanzieller Unterstützung von Industrie und NBIA-Patientenorganisationen konsolidiert und ausgebaut werden. So umfasst das NBIA-Patientenregister inzwischen Daten von mehr als 400 NBIA-Patienten. Auch besteht TIRCON als Netzwerk über die EU-Förderung hinaus weiter und konnte inzwischen auch externe klinische Zentren zur Mitarbeit gewinnen.

TIRCON kann als beispielhaftes internationales Netzwerk für eine extrem seltene neurologische Erkrankungsgruppe angesehen werden und hat direkt oder indirekt in vielen Ländern die heutige Forschungs- und Versorgungslandschaft für NBIA-Erkrankungen nachhaltig mitgeprägt, nicht zuletzt auch durch die enge Zusammenarbeit mit der NBIA-Patientengemeinschaft, die zur Gründung neuer NBIA-Patientenorganisationen in mehreren Ländern führte.

Wer mehr über TIRCON erfahren möchte, findet mehr unter: TIRCON. Der vollständige englische Original-Artikel erschien in der aktuellen Ausgabe von „Frontiers in Neurology“:
„Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration (TIRCON) – An International Network on Care and Research for Patients With Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation (NBIA)“

Projekt Koordinator

Friedrich-Baur-Institut am Universitätsklinikum
der Ludwig-Maximilians-Universität in München

Prof. Thomas Klopstock
Ziemssenstr. 1a
80336 München, Deutschland
Telefon: (+49) 089-5160-7421
Website: www.tircon.eu

Forscher an der Yale-Universität arbeitet an neuem Therapieansatz für PKAN

Forscher an der Yale-Universität arbeitet an neuem Therapieansatz für PKAN

Aus den USA erreichte uns die Nachricht, dass an der Yale-Universität eine mögliche neue Therapieoption für PKAN erforscht wird. Noch steht dieser neue Ansatz ganz am Anfang der Entwicklung und es ist noch sehr viel wissenschaftliche Arbeit und Zeit erforderlich, um die Erfolgsaussichten dieser potentiellen PKAN-Therapie zunächst in Zell- und Tiermodellen auszuloten. Aber wir freuen uns über einen weiteren Hoffnungsschimmer am Horizont. Mehr dazu finden Sie in einem englischen Online-Artikel der Yale-Universität. Hier in deutscher Übersetzung¹:

Dr. Choukri Ben Mamoun preisgekrönt für besten Vortrag beim Yale Lifesciences PITCHFEST 2020
08.02.2021 / Von Saphia Suarez

Choukri Ben Mamoun, PhD, Professor für Medizin (Infektionskrankheiten) und mikrobielle Pathogenese, gewann den Preis für die beste Präsentation beim „Yale Lifesciences PITCHFEST 2020“ für seine Arbeit an einer möglichen Heilung der Pantothenatkinase-assoziierten Neurodegeneration (PKAN). [Das „Yale Lifesciences PITCHFEST“ ist ein Vortragswettbewerb, bei dem Biotech-Forscher ihre Projekte in Kurzvorträgen einem Publikum aus Industrievertretern vorstellen können. Die Vortragenden können einen Geldpreis gewinnen und werden durch die Teilnahme auch Halbfinalisten in dem jährlichen Wettbewerb um den Blavatnik-Fonds für Innovation an der Yale-Universität. (Anmerkung von Angelika Klucken)]

Die schwere neurodegenerative Erkrankung betrifft vor allem Kinder und junge Erwachsene. Die genetische Störung führt zu einer Anhäufung von Eisen im Gehirn und hat einen starken Verlust der Muskelfunktion zur Folge, der schließlich zum Tod führt.

„Diese Krankheit beruht auf einer Mutation im PANK2-Gen, das für ein Enzym kodiert, das an der Verwertung von Vitamin B5 (Pantothensäure) beteiligt und für die Co-Enzym A (CoA)-Biosynthese im Gehirn essentiell ist“, sagt Ben Mamoun. Der veränderte Weg dieses Enzyms führt zu den neurologischen Defekten, die mit PKAN verbunden sind. Die Lösung, die Ben Mamouns Forschung bietet, ist die Aktivierung eines zweiten PanK-Enzyms, das den Verlust von PANK2 kompensieren und die neurologische Funktion wiederherstellen würde.

„Die Aktivatoren, die wir identifiziert haben, heißen VTAC 1-9“, so Ben Mamoun. „Sie werden von einem Yale-Spin-off-Unternehmen namens Virtus Therapeutics weiterentwickelt.“

Ben Mamoun hofft, auch in diesem Jahr die „Blavatnik-Auszeichnung“ zu erhalten, der vom Blavatnik Fonds für Innovation in Yale nach einem kompetitiven Bewerbungsverfahren an ausgewählte Projekte vergeben wird. Der mit 300.000 Dollar dotierte Preis ist eine Anschubfinanzierung, um Forschungsprojekte auf dem Weg zur Kommerzialisierung voranzutreiben.

Ben Mamoun erhielt die Blavatnik–Auszeichnung“ schon im Jahr 2020 für seine Bemühungen zur Entwicklung neuartiger Anti-Pilz-Medikamente. Das prämierte Projekt ist Teil eines Forschungsprogramms, das von einem neu gegründeten Startup-Unternehmen namens MYCOS Therapeutics weiterverfolgt werden soll.

„Unsere Bemühungen, neue antimikrobielle Mittel zu entwickeln, wurden durch das ‚Program in Innovative Therapeutics for Connecticut’s Health (PITCH)‘ unterstützt“, sagte Ben Mamoun. „Die Nutzung von Vitamin B5 war eines von zwei Projekten in meinem Labor, die von diesem Programm unterstützt wurden.“ In Zusammenarbeit mit dem ‚Yale Center for Molecular Discovery‘ identifizierte Ben Mamoun eine neuartige Klasse von hochselektiven Inhibitoren², die von MYCOS Therapeutics weiterentwickelt werden sollen.

„Nun, wenn man neue antimikrobielle Verbindungen entwickelt, möchte man sicherstellen, dass sie das menschliche Enzym nicht hemmen“, sagte Ben Mamoun. „Als wir also versuchten herauszufinden, ob unsere Verbindungen mit antimikrobieller Aktivität das menschliche Enzym hemmen, entdeckten wir, dass unsere Verbindungen das menschliche Enzym nicht hemmen, aber überraschenderweise wurden neun dieser Verbindungen gefunden, die das menschliche Enzym aktivieren.“

Diese zufällige Entdeckung eröffnete die Möglichkeit, die bisher unheilbare PKAN-Krankheit zu behandeln.

Ben Mamoun sagt, dass es Erkenntnisse wie diese sind, die seine Arbeit an Therapeutika und in der translationalen Medizin vorantreiben. „Ich denke, es ist wirklich eine aufregende Zeit, Erkenntnisse aus der Grundlagenforschung zu übersetzen, um Medikamente zur Heilung von Infektionen und anderen wichtigen menschlichen Krankheiten herzustellen“, sagte Ben Mamoun. „Und manchmal finden wir im Laufe unserer oft frustrierenden Forschung Dinge, die wir von vornherein nicht geplant hatten, wie zum Beispiel diese potentielle Behandlung für Pantothenatkinase-assoziierte Neurodegeneration. Verbindungen, die wir ursprünglich nicht für diese Krankheit entwickelt hatten, erwiesen sich als Hauptbestandteile einer sehr vielversprechenden Behandlung für diese Krankheit und könnten möglicherweise das Leben vieler Kinder und Erwachsener retten und sogar Anwendungen über PKAN hinaus haben.“

Dr. Choukri Ben Mamoun
Foto: mit freundlicher Genehmigung der Yale School of Medicine

Wir danken der Kommunikationsdirektorin an der Yale School of Medicine, Julie Parry, für die freundliche Genehmigung der Veröffentlichung des Artikels in Deutsch auf unserer Website. Hier finden Sie den Link zum englischen Originalartikel: https://medicine.yale.edu/news-article/30235/

¹ Übersetzung mit Unterstützung der kostenlosen Version von https://www.deepl.com/translator , bearbeitet durch Angelika Klucken.
² Inhibitoren grenzen chemische Vorgänge ein oder verhindern sie.

PKAN-Familie startet weitere Spendenaktion

PKAN-Familie startet weitere Spendenaktion

Wie schon zu Jahresbeginn sammelt Familie Bianchi auch jetzt im Advent noch einmal aktiv Spenden zugunsten der PKAN-Forschung, da ihr 3-jähriger Sohn Giulio an dieser Form von NBIA leidet. In ihrem Heimatort Kronau haben die Eltern Melanie und Tony einen Stand mit Informationsmaterial und Weihnachtskarten von Hoffnungsbaum e.V., unser Banner und eine Spendenbox aufgestellt. Allein aufgrund dieser Aktion sind bereits mehr als 2.300 Euro an Hoffnungsbaum e.V. für unseren PKAN-Forschungsfonds überwiesen worden.

Die Familie sammelt auch über ihren Instagram-Account für die Forschung. Hier sind in wenigen Tagen durch online-Spenden mehr als 4.600 € zusammengekommen. Der Endbetrag wird dann in unseren PKAN-Forschungsfonds einfließen.

Ebenfalls Einzelspenden gehen im Rahmen dieser Aktion direkt auf unserem Spendenkonto ein. Wir werden über das Endergebnis dieser vorweihnachtlichen Spendenaktion berichten und danken Familie Bianchi für die Unterstützung unserer Forschungsförderung.

Wir hoffen darauf, dass wir nächstes Jahr gemeinsam mit Partnerorganisationen aus der NBIA-Patientenbewegung ein weiteres PKAN-Projekt fördern können – auch dank des unermüdlichen Einsatzes von Familie Bianchi. Wir werden darüber berichten. Erhalten Sie einen Überblick über unsere bisherigen NBIA-Projektförderungen.

Wer gezielt für die PKAN-Forschung spenden möchte, wird gebeten, bei der Überweisung den Verwendungszweck „PKAN“ anzugeben.
Auch andere NBIA-Varianten wie z.B. MPAN, BPAN oder weitere können als Verwendungszwecke angegeben werden. Die Mittel fließen dann in qualitätsgeprüfte wissenschaftliche Projekte, die diesen NBIA-Formen gewidmet sind.
Bitte beachten Sie: Nur für Direktspenden per Überweisung an Hoffnungsbaum e.V. können wir Zuwendungsbescheinigungen ausstellen. Die Kontoinformationen finden Sie ganz unten auf der Seite.

Melanie und Tony Bianchi an ihrem Infostand

Zwischenergebnisse von vier BPAN-Forschungsprojekten veröffentlicht

Zwischenergebnisse von vier BPAN-Forschungsprojekten veröffentlicht

Die NBIA Disorders Association, unsere Schwesterorganisation in den USA, berichtet in ihrem Herbst- Newsletter über die bislang erzielten Fortschritte in vier Forschungsprojekten zur Beta-Propeller-Protein-assoziierten Neurodegeneration (BPAN). BPAN, eine der häufigsten NBIA-Erkrankungen, wird von Mutationen im Gen WDR 45 auf dem X-Chromosom verursacht. Ein Großteil der BPAN-Forschung konzentriert sich dabei insbesondere auf die Rolle der Autophagie in der Krankheitsentstehung und als Ansatzpunkt für mögliche Therapien. Autophagie ist ein Vorgang, bei dem beschädigte Zellbestandteile wie z.B. Proteine innerhalb der Zelle wiederaufbereitet und Abfallstoffe entsorgt werden. Dieses innerzelluläre Recycling- und Müllentsorgungsverfahren könnte bei BPAN defekt sein und so die Kaskade von Eisenakkumulation und Neurodegeneration auslösen. Auch die Rolle des Eisens bei BPAN wird in einigen der Studien genauer unter die Lupe genommen. Die Projekte erhielten jeweils ein Förderstipendium der NBIA Disorders Association. Nachstehend fassen wir das Wichtigste zusammen:

Niederländisches Forschungsteam untersucht die Auswirkungen von Genmutationen auf Patienten

2018 hat Dr. Mario Mauthe (siehe Bild) von der NBIA Disorders Association eine Förderung in Höhe von 45.000 Dollar für ein BPAN-Projekt erhalten. Sein Forschungsteam an der Universität Groningen in den Niederlanden untersucht, was die Eisenanreicherung bei BPAN verursacht und wie das Eisen sich auf die Krankheitssymptome auswirkt.

Die Wissenschaftler erforschten zunächst, ob eine WDR45-Mutation die Unterbrechung des zellulären Prozesses der Autophagie verursacht. Sie fragten sich, ob eine gestörte Autophagie die im Gehirn von BPAN-Patienten beobachtete Eisenakkumulation erklären könnte.

Das Team beobachtete, dass ein Ausfall des WDR45-Gens den natürlichen Prozess der Autophagie nicht unterbricht, dass aber mutierte Zellen Defekte in den Mitochondrien, den Energie produzierenden Organellen in den Zellen, aufweisen. Da andere NBIA-Patienten auch Mitochondrien-Defekte haben, könnte dies eine Gemeinsamkeit verschiedener NBIA-Erkrankungen sein.

Mauthes Team untersucht, ob das defekte Gen Probleme bei mitochondrialer Autophagie zeigt. Es bedarf weiterer Forschung, um ihre Hypothese zu stützen und zu verstehen, warum dieser Defekt auftritt und ob seine Behandlung ein nützlicher Weg zu künftigen Therapien wäre.

Forschungsgruppe in London entdeckt mögliche Medikamentenkandidaten zur Behandlung von BPAN

Robin Ketteler (siehe Bild), Professor für translationale Zell-Biologie am University College London (UCL), erhielt 2019 eine Förderung der NBIA Disorders Association. Er ist Experte für die Entdeckung von Wirkstoffen mit Arzneimittelpotential. Sein Team setzte innovative Screening-Technologien ein, um Tausende von niedermolekularen Verbindungen daraufhin zu prüfen, welche davon die Autophagie in einem neuronalen BPAN-Zellmodell wiederherstellen könnten.

Das verwendete BPAN-Zellmodell war in einem ebenfalls von der NBIA Disorders Association geförderten Vorläuferprojekt von den UCL-Kollegen Professor Manju Kurian und Dr. Apostolos Papandreou seit 2014 entwickelt worden. Mit modernsten technischen Verfahren untersuchten sie es, um Unterschiede zu gesunden Zellen zu erkennen und fanden in den BPAN-Neuronen abnorme Mengen von Genen und Proteinen, die im Eisenstoffwechsel eine Rolle spielen.

In Zusammenarbeit mit Kurian und Papandreou konnte Kettelers Forschungsgruppe jetzt beim Wirkstoffscreening mehrere Moleküle identifizieren, die in der Lage waren, die Autophagie zu verbessern und nun für die nächste Teststufe in Frage kommen. Einige dieser Verbindungen sind bereits von der amerikanischen Arzneimittelbehörde FDA als Medikamente zum Einsatz bei anderen Krankheiten zugelassen.

Die nächsten Schritte sollen sicherstellen, dass diese Moleküle auch in der komplexeren Umgebung des Gehirns wirken und die Hirnregionen erreichen können, die am meisten Unterstützung benötigen. Zu diesem Zweck plant Kettelers Forschungsgruppe die Entwicklung von Gewebemodellen von BPAN unter Verwendung dreidimensionaler Zellmodelle. Ketteler bemüht sich derzeit um zusätzliche Fördermittel für eine Fortsetzung dieser Forschung.

BPAN Forschung zeigt auf, wie sich Eisen im Gehirn anreichert

Im September 2018 vergab die NBIA Disorders Association ihr erstes Stipendium zur Förderung des wissenschaftlichen Nachwuchses in Höhe von 150.000 Dollar an Dr. Young-Ah Seo (siehe Bild), Assistenzprofessorin für Ernährungsbiochemie an der Universität Michigan in Ann Arbor. Das zweijährige Stipendium sollte im August 2020 auslaufen, wird aber wegen einer Forschungspause während der COVID-19-Pandemie um 12 Monate verlängert.

Seo untersucht, wie eine Mutation im WDR45-Gen bei Personen mit BPAN zu Eisenakkumulation und Zellschäden führt. Ihrem Team ist es gelungen, ein Zellmodell von BPAN zu generieren, in dem das WDR45-Gen gelöscht ist. Anhand dieser Zell-Linie konnte das Team feststellen, dass der Verlust von WDR45 zu signifikanten Veränderungen in den zellulären Abläufen führt, die Eisen regulieren, was zur Eisenanreicherung im Zellmodell führt. Dadurch entstehen toxische instabile Moleküle, sogenannte Sauerstoffradikale, die leicht reagieren und so oxidativen Stress und Zellschäden im Zellmodell verursachen.

Zusammengefasst legen die bisherigen Ergebnisse den Schluss nahe, dass eine fehlerhafte Eisenregulierung bei BPAN-Patienten der Grund für die Eisenanreicherung im Gehirn sein könnte. Die Eisenakkumulation wiederum führt zu oxidativem Stress und Zellschäden und trägt wahrscheinlich so zu der bei BPAN-Patienten beobachteten Neurodegeneration bei. Das Team um Seo sucht nach molekulären Zielen, um den Eisenspiegel im Zellmodell senken zu können. Sobald das Projekt abgeschlossen ist, könnte es auf potenzielle Therapien für BPAN hinweisen.

Studie eröffnet neue Wege zum Verständnis und zur Behandlung von BPAN

Eine kürzlich abgeschlossene BPAN-Studie unter der Leitung von Dr. Hong Zhang (siehe Bild) hat zu einem neuen Verständnis darüber geführt, wie ein Gendefekt BPAN verursacht und wie er korrigiert werden könnte. Zhang ist Gastprofessor an der Medizinischen Schule der Universität von Massachusetts und Forscher am Institut für Biophysik der Chinesischen Akademie der Wissenschaften in Peking. Er und sein Team arbeiten nun auf der Grundlage der Studienergebnisse an einer Behandlungsstrategie für BPAN.

Gefördert wurde das Projekt von der NBIA Disorders Association und der University of Pennsylvania, die jährlich ein Benefiz-Radrennen zugunsten Seltener Erkrankungen organisiert und den pro Patientenorganisation gesammelten Betrag jeweils verdoppelt. So kamen 2017 und 2018 für die BPAN-Forschung mehr als 102.000 $ für zusammen, die an Dr. Zhang vergeben werden konnten. Erste Veröffentlichungen aus dem Projekt liegen bereits vor.

Auch Zhang und sein Team konzentrierten sich darauf, die Ursachen für neuronale Schäden bei BPAN zu identifizieren. Sie stellten eine Störung der Autophagie durch eine Mutation im WDR45-Gen und -Protein fest. Zhang erzeugte Mausmodelle mit deaktiviertem (Knockout) oder fehlendem Wdr45-Gen im zentralen Nervensystem. Das Team untersuchte auch ein eng verwandtes Gen, WDR45b, das eine weitere neurologische Krankheit, die mit geistiger Behinderung einhergeht, verursacht. Diese Mäuse schnitten bei Lern- und Gedächtnistests schlecht ab.

Zhang und sein Team machten eine wichtige Beobachtung zum fehlerhaften Autophagie-Prozess. Bei normalen Zellen sind die Abfallstoffe in der Zelle in einen kleinen Beutel, ein so genanntes Autophagosom, eingewickelt. Das Autophagosom transportiert den Abfall dann durch die Zelle bis zu einem anderen Beutel, dem so genannten Lysosom. Dort verschmilzt das Autophagosom mit dem Lysosom, und der Abfall wird dann abgebaut und recycelt.

In den Nervenzellen, denen die Proteine WDR45 und WDR45b fehlten, stellte Zhangs Team jedoch fest, dass die Abfallstoffe zwar von den Autophagosomen aufgenommen wurden, die Autophagosomen sich aber nicht mit den Lysosomen zum Entladen und Recyceln verbinden konnten. Um diese Funktionsstörung zu beheben, versuchten die Forscher, die Störungsstelle zu umgehen. Sie fanden heraus, dass sie durch die Hemmung der Modifikation eines anderen Proteins, der O-GlcNAcyclation von SNAP29, die Autophagiedefekte in Zellen mit WDR45/45B-Mutation umkehren konnten. Zhang ist der Ansicht, dass dieser Befund einen vielversprechenden Weg für eine Behandlung aufzeigt.

Die Erstellung dieser Zusammenfassung wurde durch Übersetzungen von www.DeepL.com/Translator (kostenlose Version) unterstützt.

Spontane Spendenaktion erzielt mehr als 15.000 € für die PKAN-Forschung

Spontane Spendenaktion erzielt mehr als 15.000 € für die PKAN-Forschung

Familie Bianchi hat letztes Jahr die Diagnose PKAN für ihren heute 3-jährigen Sohn Giulio erhalten. Die Eltern haben daraufhin zugunsten der PKAN-Erforschung eine Spendenaktion über Paypal und eine Weihnachtskartenaktion im privaten Umfeld ins Leben gerufen und machen durch das Tragen von selbst entworfenen T-Shirts mit dem Logo „Fight NBIA“ auf die Erkrankung ihres jüngsten Sohnes und auf Hoffnungsbaum e.V. aufmerksam.

Die Eltern Tony und Melanie Bianchi mit Leonardo und Giulio (v.l.n.r.)

Freunde und Bekannte, aber auch fremde Menschen, die Giulios Schicksal berührt, haben im Rahmen der Paypal-Aktion zahlreich gespendet für den PKAN-Forschungsfonds von Hoffnungsbaum e.V. In kurzer Zeit kamen mehr als 10.000 € zusammen. Außerdem haben Giulios Eltern die Weihnachtskarten, die Hoffnungsbaum e.V. im letzten Jahr an alle NBIA-Familien verschickt hatte, für eine Spendenaktion im Kreis ihrer Verwandten und Freunde genutzt und dabei insgesamt 5.000 € für die Erforschung von Giulios Krankheit gesammelt.
Denn obwohl bereits mehrere Therapiemöglichkeiten in der Erforschung sind oder waren, ist bis jetzt noch kein Medikament oder keine sonstige Therapie gefunden, die das Fortschreiten dieser schweren fortschreitenden Erkrankung stoppen oder PKAN heilen könnte. PKAN kommt im Rahmen der sehr seltenen NBIA-Erkrankungen recht häufig vor, betrifft überwiegend Kinder, Jugendliche und junge Erwachsene und ist global verbreitet.

Die Familie hat auch eine Instagram-Seite veröffentlicht unter: https://www.instagram.com/love_giulio/

Wenn Sie auch für die PKAN-Forschung spenden möchten, können Sie dies gern tun mit dem Vermerk: „PKAN“ oder „Giulio“ auf das Spendenkonto von Hoffnungsbaum e.V..

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