Lena Burbulla entdeckt neue mögliche BPAN-Krankheitsmechanismen

Lena Burbulla entdeckt neue mögliche BPAN-Krankheitsmechanismen

Prof. Dr. Lena Burbulla konnte kürzlich ein Projekt zur Erforschung der Beta-Propeller-Protein Assoziierten Neurodegeneration (BPAN) erfolgreich abschließen. Das Projekt, 2019 mit einem Gesamtbudget von 65.000 € von Aisnaf, NBIADA und Hoffnungsbaum e.V. gemeinsam finanziert, wurde an der Northwestern University in Chicago über einen Zeitraum von 18 Monaten durchgeführt.

BPAN wird durch Mutationen im WDR45-Gen verursacht, das an der Autophagie beteiligt ist, einem Mechanismus, durch den nicht benötigte Bestandteile unserer Zellen abgebaut und recycelt werden. Bis heute ist nicht geklärt, wie es von der Mutation des WDR45-Gens zur Anhäufung von Eisen im Gehirn und zu all den Krankheitsmerkmalen kommt, die bei Patienten mit BPAN beobachtet werden.

 

Defekte Lysosomen tragen zur Eisenspeicherung in den neuronalen Zellen bei.

Um diese Mechanismen zu verstehen, generierte die Forscherin zunächst Neurone aus induzierten pluripotenten Stammzellen (iPSCs), die aus kleinen Hautlappen von Patienten gewonnen wurden. Aus der Untersuchung dieser Neuronen ging hervor, dass das WDR45-Gen wahrscheinlich am Prozess der Autophagie beteiligt ist, der letztendlich zum Abbau von Proteinen in den Lysosomen führt. Lysosomen sind Organellen, also „kleine Organe“ innerhalb einer Zelle, die ihre Hauptfunktion in der Sammlung von Zellabfall und dessen Transport aus der Zelle haben. Die Lysosomen in BPAN-Neuronen weisen wohl Defekte auf. Sie sind daher nur vermindert in der Lage, Proteine und Zellorganellen korrekt zu entsorgen. Dies könnte u.a. auch eisenbindende Proteine betreffen. Sollte sich dies in weiteren Studien bestätigen, könnte es eine mögliche Erklärung für die in den Neuronen von BPAN-Patienten beobachtete pathologische Ansammlung von Eisen sein. Bei der Untersuchung der Neurone wurde auch eine Anhäufung von Neuromelanin festgestellt, was auf eine schlechte Eisenregulierung zurückzuführen sein dürfte. Neuromelanin ist in der Tat eines der Moleküle, die Eisen binden können und typischerweise in dopaminergen Neuronen vorhanden sind – den Neuronen, die bei BPAN am meisten betroffen sind. Prof. Burbulla’s Studien am humanen BPAN-Modell sind vielversprechende vorläufige Befunde, die in weiteren Studien allerdings noch genauer untersucht werden müssen.

 

Mini-Gehirn als dreidimensionales Krankheitsmodell zeigt BPAN-typische Veränderungen

Ein weiteres Ziel des Projekts war es, anspruchsvollere Modelle der Krankheit, sogenannte Mini-Gehirne, zu erstellen. Aus iPSCs der Patienten konnte Dr. Burbulla dreidimensionale zelluläre Strukturen erzeugen. Natürlich ist das menschliche Gehirn viel komplexer als die im Labor hergestellten Mini-Gehirne – und dennoch erlauben es diese , die Krankheit in einem „Gehirn-ähnlichen“ Systemnachzubilden und zu studieren.

Die durchgeführten Analysen haben bestätigt, dass die Mini-Gehirne Strukturen enthalten, die typisch für die von BPAN betroffenen Hirnregionen sind, und haben jene pathologischen Veränderungen aufgezeigt, die denen ähneln, die in einfacheren zellulären Modellen beobachtet werden, wie z. B. die Defekte in den Lysosomen und die Anhäufung von Neuromelanin.

 

Erforschung therapeutischer Strategien bei BPAN

Ein dritter Teil des Projekts zielte auf die Erforschung von therapeutischen Strategien. Unter den getesteten Ansätzen wurden interessante vorläufige Ergebnisse mit antioxidativen Molekülen erzielt, die in den Modellen eine teilweise Verbesserung der Defekte zeigten. Letztlich eröffnen die Ergebnisse des Projekts, obwohl sie noch vorläufig sind, neue und interessante Perspektiven auf die Funktionen des WDR45-Gens im Hinblick auf die Rolle, die es in Neuronen spielt, sowie im Hinblick auf mögliche neue therapeutische Strategien.

 

Prof. Lena Burbulla wechselt nach München

Nach Abschluss dieses Projekts ist Prof. Burbulla von der Northwestern University in Chicago inzwischen an das Biomedizinische Zentrum an der Ludwig-Maximilians-Universität in München gewechselt, wo sie im Rahmen des SyNergy-Exzellenzclusters das vom Europäischen Forschungsrat geförderte Projekt „oxDOPAMINE“ leitet. In diesem Projekt will sie untersuchen, warum Nervenzellen im Mittelhirn anfällig für eine Anreicherung des oxidierten Neurotransmitters Dopamin sind und in der Folge degenerieren. Da sie vermutet, dass neben einem defekten Dopamin-Stoffwechsel auch ein gestörter Eisenhaushalt dabei eine kritische Rolle spielt, möchte die Forscherin neben der relativ häufigen Parkinson-Erkrankung auch seltenere neurodegenerative Erkrankungen in den Blick nehmen. Forschung an BPAN wird deshalb auch Bestandteil ihrer Projekte sein.

Hoffnungsbaum e.V. freut sich sehr, dass in zukünftigen Forschungsprojekten von Frau Prof. Burbulla auch die NBIA-Erkrankungen eine Rolle spielen werden, die angesichts der wissenschaftlichen Fragestellungen rund um den gestörten Eisenhaushalt dafür ein optimales Forschungsmodell darstellen.

 

Redaktionelle Bearbeitung: Angelika Klucken

Korrekturen: Prof. Lena Burbulla

Quellen:
https://www.lmu.de/de/newsroom/news-und-events/news/sechs-neue-erc-grants-an-der-lmu.html
Lay Summary zum Projekt: “Mechanistic insights into iron accumulation in WDR45 mutant neurons linked to β-propeller-associated neurodegeneration”

Neuigkeiten von CoA-Therapeutics: Phase 1-Studie mit neuem Medikament für PKAN ist angelaufen

Neuigkeiten von CoA-Therapeutics: Phase 1-Studie mit neuem Medikament für PKAN ist angelaufen

Es gibt aktuelle Neuigkeiten von CoA Therapeutics, Inc., einer Tochtergesellschaft von BridgeBio Pharma, Inc. Das kalifornische Unternehmen arbeitet an einer neuen möglichen Therapie für PKAN-Patienten. „CoA“ steht für Coenzym A und weist schon im Namen der Firma darauf hin, dass sie sich darauf spezialisiert hat, Medikamente zur Behandlung von Erkrankungen zu entwickeln, die mit einem Coenzym A-Mangel einhergehen, wie zum Beispiel bei PKAN-Patienten. Jetzt hat CoA Therapeutics uns über den aktuellen Stand ihres PKAN-Forschungsprogramms informiert:

Die notwendigen präklinischen Tierstudien mit dem niedermolekularen Wirkstoffkandidaten BBP-671 sind abgeschlossen und die US-amerikanische Arzneimittelbehörde FDA (Food and Drug Administration) hat den Antrag von CoA Therapeutics auf Verwendung des neuen Prüfpräparates (Investigational New Drug – IND) bei Menschen genehmigt. Im April 2021 startete daher eine Phase-1-Studie, die an gesunden Probanden die Sicherheit von BBP-671 testet, bevor es an PKAN-Patienten untersucht wird. Das Team von CoA Therapeutics plant, Ende 2022 mit klinischen Studien an PKAN-Patienten zu beginnen, sobald feststeht, dass der Wirkstoffkandidat sicher ist und eine für PKAN-Patienten geeignete Dosis ermittelt werden konnte.

Das Unternehmen plant, sein Medikament weltweit an PKAN-Patienten zu untersuchen. In den USA hat BBP-671 bereits den Status eines Medikaments für seltene Erkrankungen und auch für seltene pädiatrische Erkrankungen (Orphan-Drug-Status) bekommen. In der Europäischen Union wurde BBP-671 kürzlich die Kennzeichnung als Arzneimittel für Seltene Erkrankungen (Orphan-Drug Designation) durch die Europäische Arzneimittelagentur EMA ebenfalls gewährt. Das Team von CoA Therapeutics setzt sich dafür ein, diese potenzielle Therapie für PKAN-Patienten so schnell und so sicher wie möglich voranzutreiben. Wer mehr über CoA Therapeutics erfahren möchte, kann sich direkt auf der Firmen-Website informieren: https://coatherapeutics.com/

Hoffnungsbaum e.V. wird PKAN-Familien weiterhin über alle neuen Entwicklungen zu dieser geplanten Studie auf dem Laufenden halten.

Familienkonferenz-Sitzungen der NBIA Disorders Association jetzt online verfügbar

Familienkonferenz-Sitzungen der NBIA Disorders Association jetzt online verfügbar

Die virtuelle Konferenzplatform ist jetzt für alle gebührenfrei geöffnet, sodass sich interessierte Familien mit Englischkenntnissen diejenigen Sitzungen ansehen können, die als Aufzeichnung verfügbar sind. Das Programm umfasst patientenorientierte Forschungs-Updates sowie Informationen von den NBIA-Spezialistinnen der Oregon Health & Science University in Portland (USA) und anderen NBIA-Wissenschaftlern zu klinisch relevanten Fragen für die häufigsten NBIA-Formen PKAN, BPAN, MPAN, PLAN und FAHN. Hinzu kommen variantenübergreifende Sitzungen zu Spezialthemen wie u.a. Zahngesundheit, Ernährungsprobleme, aber auch Tipps für Fundraising und Öffentlichkeitsarbeit.

Dies und vieles mehr finden Interessierte unter diesem Link: https://nbiaconference.org/ Um die Vorträge abrufen zu können, muss man sich dort vorher kostenlos registrieren.

Die NBIA Disorders Association feiert im September auch ihr 25jähriges Bestehen. Zu diesem Jubiläum gratulieren wir schon an dieser Stelle vorab herzlich unserer großen Schwesterorganisation, ohne deren ermutigendes Vorbild es wahrscheinlich viele NBIA-Vereine in der Welt nicht geben würde. Auch Hoffnungsbaum e.V. hat der NBIA Disorders Association mit ihrer äußerst engagierten Vorsitzenden Patricia Wood viel zu verdanken (Gründungsgeschichte). Wir wünschen diesem Leuchtturm der NBIA-Patientenbewegung auch weiterhin viel Erfolg und Strahlkraft.

PKAN-Familie startet Spendenaktion – Zeitungen berichten

PKAN-Familie startet Spendenaktion – Zeitungen berichten

Schon kurz nach der PKAN-Diagnose für ihre 11jährige Tochter Vivienne im letzten Jahr hat sich Familie Helmold aufgemacht und begonnen, für den PKAN-Fonds bei Hoffnungsbaum Spenden zugunsten der Erforschung einer der häufigsten NBIA-Formen zu sammeln, denn nichts brauchen die mit der PKAN-Erkrankung kämpfenden Kinder, Jugendlichen und meist jungen Erwachsenen mehr als wirksame Therapien.

Vivienne mit ihren Eltern,
Foto: Familie Helmold

Mehrfach berichtete seitdem die regionale Presse in Niedersachsen über die Familie, so zum Jahreswechsel die Peiner Allgemeine Zeitung in einem Online Artikel.
Und im März berichtete die Braunschweiger Zeitung im Peiner Lokalteil in berührender Weise über Vivienne, ihre Familie und ihr Engagement, mit Hilfe von Hoffnungsbaum e.V. die Forschung zu fördern. Beide Artikel sind online verfügbar.

Hoffnungsbaum bedankt sich herzlich bei Familie Helmold, die mit ihrer Aktion seit Dezember bis heute 3.225,61 Euro für den PKAN-Forschungsfonds erzielt hat. Unser Dank gilt auch allen weiteren PKAN-Familien und allen Spendern, die diese und andere PKAN-Spendenaktionen bisher unterstützt haben. Hoffnungsbaum e.V. hat begonnen, eine Mittelverwendung für ein PKAN-Forschungsprojekt vorzubereiten.

PKAN ist seit 2001 sicher diagnostizierbar und wird seitdem intensiv erforscht, mit vielen Fortschritten, insbesondere im Hinblick auf Erkenntnisse zu den zugrundeliegenden Pathomechanismen, aber auch mit einigen Rückschlägen und unerwarteten Wendungen. Dies ist bei Forschung an neurodegenerativen Erkrankungen nicht anders als in der Krebsforschung. Aber die PKAN-Forschung steht nicht mehr am Anfang der Erkenntnisse, sondern die Wissenschaftler sind zunehmend auf dem Weg zu Therapien, die hoffentlich schon in näherer Zukunft diese Erkrankung verbessern, aufhalten oder gar heilen können.

Wenn Sie auch für die PKAN-Forschung spenden möchten, können Sie dies gern tun mit dem Vermerk: „PKAN“ oder „Vivienne“ auf das Spendenkonto von Hoffnungsbaum e.V..

Jetzt spenden!

Rückblick auf TIRCON und seine Bedeutung für NBIA-Forschung und Versorgung

Rückblick auf TIRCON und seine Bedeutung für NBIA-Forschung und Versorgung

Zum Thema „Netzwerke für Bewegungsstörungen“ ist in der Fachzeitschrift „Frontiers in Neurology“ jetzt ein rückblickender Artikel über TIRCON (Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration) erschienen. TIRCON ist von 2011 bis 2015 ein von der Europäischen Union im 7. Forschungs-Rahmenprogramm (FP7) gefördertes internationales NBIA-Forschungsprojekt gewesen. 13 Forschungseinrichtungen, Klinische Zentren, Industrieunternehmen und Patientenorganisationen aus 8 Ländern haben im Rahmen eines Konsortiums zusammengearbeitet mit dem Ziel, die Forschung auf dem Gebiet der NBIA voranzutreiben und die klinische Versorgung zu verbessern. Hoffnungsbaum e.V. war als Partner im TIRCON-Konsortium verantwortlich für den Arbeitsbereich Öffentlichkeitsarbeit / Informationsbereitstellung.

TIRCON, koordiniert vom Friedrich-Baur-Institut am Universitätsklinikum der Ludwig-Maximilians-Universität in München, umfasste 8 Arbeitsbereiche. Kernprojekte waren die internationale multizentrische klinische Studie mit dem Eisenchelator Deferipron bei PKAN sowie das globale Patientenregister und die Biobank.

Nach dem Ende der EU-Förderung konnte die in TIRCON aufgebaute Forschungs- und Versorgungsinfrastruktur dank finanzieller Unterstützung von Industrie und NBIA-Patientenorganisationen konsolidiert und ausgebaut werden. So umfasst das NBIA-Patientenregister inzwischen Daten von mehr als 400 NBIA-Patienten. Auch besteht TIRCON als Netzwerk über die EU-Förderung hinaus weiter und konnte inzwischen auch externe klinische Zentren zur Mitarbeit gewinnen.

TIRCON kann als beispielhaftes internationales Netzwerk für eine extrem seltene neurologische Erkrankungsgruppe angesehen werden und hat direkt oder indirekt in vielen Ländern die heutige Forschungs- und Versorgungslandschaft für NBIA-Erkrankungen nachhaltig mitgeprägt, nicht zuletzt auch durch die enge Zusammenarbeit mit der NBIA-Patientengemeinschaft, die zur Gründung neuer NBIA-Patientenorganisationen in mehreren Ländern führte.

Wer mehr über TIRCON erfahren möchte, findet mehr unter: TIRCON. Der vollständige englische Original-Artikel erschien in der aktuellen Ausgabe von „Frontiers in Neurology“:
„Treat Iron-Related Childhood-Onset Neurodegeneration (TIRCON) – An International Network on Care and Research for Patients With Neurodegeneration With Brain Iron Accumulation (NBIA)“

Projekt Koordinator

Friedrich-Baur-Institut am Universitätsklinikum
der Ludwig-Maximilians-Universität in München

Prof. Thomas Klopstock
Ziemssenstr. 1a
80336 München, Deutschland
Telefon: (+49) 089-5160-7421
Website: www.tircon.eu

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