Der 10. jährliche Million Dollar Bike Ride (MDBR), der vom Orphan Disease Center der University of Pennsylvania veranstaltet wurde, führte dazu, dass zwei NBIA-Forschende jeweils ein Forschungsstipendium von 60.000 US-Dollar für die Erforschung der Beta-Propeller-Protein-assoziierten Neurodegeneration (BPAN) erhielten.

Die NBIA Disorders Association (NBIA DA) nimmt seit 2018 an dieser jährlichen Veranstaltung teil und sammelt so Spenden für die BPAN-Forschung. Insgesamt wurden schon zehn BPAN-Forschungsstipendien mit einer Gesamtsumme von 590.714 US-Dollar vergeben.

Die NBIA DA bereitet die Ausschreibung vor und wählt die Gutachter für die Beurteilung der Forschungsanträge aus. Die Universität von Pennsylvania verwaltet die Zuschüsse und sendet Kopien der wissenschaftlichen Berichte, die die Zuschussempfänger vorlegen. Außerdem stellt sie 30.000 $ als „Matching Funds“ für die ersten gesammelten 30.000 $ zur Verfügung. Der aktuelle Förderzeitraum läuft vom 1. Februar 2024 bis zum 31. Januar 2025.

Die beiden Stipendienempfänger sind Dr. Mario Mauthe vom University Medical Center Groningen, Niederlande, und Dr. Manju Kurian vom University College London, Vereinigtes Königreich.

Das Forschungsprojekt des Teams von Dr. Mario Mauthe trägt den Titel „Die mitochondrienbezogenen Defekte in WDR45-defekten Zellen und wie man sie umkehren kann.“ (“The mitochondrial-related defects in WDR45-defective cells and how to reverse them.”) Diese Forschung ist eine Fortsetzung eines früheren MDBR-Stipendiums, das Prof. Fulvio Reggiori im Jahr 2021 gewährt wurde und an dem Mauthe als Mitglied des Teams beteiligt war. Die Gruppen von Reggiori und Dr. Muriel Mari von der Universität Aarhus, Dänemark, die ebenfalls Teil des Teams von 2021 waren, werden erneut mit Mauthe zusammenarbeiten, um ihre Arbeit fortzusetzen.
Wenn das WDR45-Gen mutiert ist, kann ein Protein nicht oder nicht korrekt kodiert werden, was zur Erkrankung BPAN führt. Dieses Protein ist an der Autophagie beteiligt, einem Prozess, der für den Abbau und das Recycling beschädigter Zellbestandteile verantwortlich ist. Das mutierte WDR45-Protein beeinträchtigt auch Zellorganellen, die Mitochondrien, die eine wichtige Rolle bei der Energieerzeugung, der Regulierung des Stoffwechsels und der Immunität spielen. Eine mitochondriale Dysfunktion ist nicht nur bei BPAN zu beobachten, sondern auch bei mehreren anderen NBIA-Erkrankungen, wie PKAN, CoPAN, PLAN und MPAN.
In diesem Projekt wird untersucht, wie Mutationen in WDR45 die Struktur und Funktion der Mitochondrien beeinflussen und stören und wie diese Veränderungen zur Pathophysiologie von BPAN beitragen. Insbesondere werden sie die Rolle von WDR45 bei der Aufrechterhaltung der mitochondrialen Homöostase untersuchen und mögliche Medikamente identifizieren, die die durch WDR45-Mutationen verursachte mitochondriale Dysfunktion umkehren.
Um die Rolle von WDR45 bei mitochondrialer Dysfunktion zu verstehen, wird sich Mauthes Team auf die Untersuchung der Proteine konzentrieren, die an mitochondrialen Funktionen beteiligt sind und die in WDR45-defekten Zellen fehlreguliert sind. Für ihre Untersuchungen werden sie verschiedene hochmoderne Forschungsmethoden wie Proteomanalysen, die Erzeugung induzierter Neuronen aus Patientenfibroblasten, automatisierte Live-Zellbildgebung und ultrastrukturelle Untersuchungen von Mitochondrien einsetzen.
Darüber hinaus sollen pharmazeutische Wirkstoffe identifiziert werden, die die in WDR45-defekten Zellen beobachteten mitochondrialen Dysfunktionen beheben können. Sie werden ein automatisches Bildgebungssystem einsetzen, um die Auswirkungen von Medikamenten auf diese zellulären Phänotypen zu bewerten.

Die andere Stipendiatin, Dr. Manju Kurian, konzentriert sich auf die Gentherapie von BPAN. Ihre Gruppe hat bereits Erfahrung mit der Gentherapie von PLA2G6-assoziierter Neurodegeneration (PLAN), die Bloomsbury Genetic Therapies Limited nun vorantreibt.
Im Rahmen des Projekts soll eine Gentherapie entwickelt werden, bei der eine gesunde Kopie des fehlerhaften BPAN-Gens direkt in das Gehirn eingebracht wird. Ziel ist es, ein hochmodernes Labormodell der Krankheit (ein „Gehirn in der Schale“) zu etablieren und ein hervorragendes Mausmodell zu verwenden, das wichtige Merkmale der menschlichen Krankheit aufweist, um diesen Gentherapieansatz zu bewerten und zu sehen, ob er die durch das fehlerhafte BPAN-Gen verursachten Probleme behebt.
Eine erfolgreiche Gentherapie-Studie in ihrem Labor wird es ihnen ermöglichen, eine klinische Gentherapie-Studie für Kinder mit BPAN zu beschleunigen. Sie hoffen, dass die Gentherapie das Fortschreiten der Krankheit aufhalten, die Lebenserwartung erhöhen und die Lebensqualität der Betroffenen und ihrer Familien verbessern kann.

Wir sind dankbar für die langjährige Unterstützung von Dr. Mario Mauthe und Dr. Manju Kurian und ihr Engagement für die NBIA-Forschung. Diese Zuschüsse wären nicht möglich gewesen ohne das Engagement unserer NBIA-Gemeinschaft, die sich jedes Jahr an der Spendenaktion für den Million Dollar Bike Ride beteiligen. Wir danken auch dem Orphan Disease Center für seine großzügige Spende von $ 30.000 und ihren Eifer, die Forschung für seltene Krankheiten zu unterstützen.

Angepasste Übersetzung eines Artikels von Patricia Wood aus dem Newsletter der NBIA Disorders Association vom März 2024
https://nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/