Vorantreiben der PKAN-Gentherapie: eine gemeinschaftliche Initiative

Vorantreiben der PKAN-Gentherapie: eine gemeinschaftliche Initiative

Die Erforschung einer Gentherapie für Pantothenat-Kinase-assoziierten Neurodegeneration (PKAN) schreitet dank des Engagements erfahrener Forscher und neu gegründeter Partnerschaften weiter voran.

Im Jahr 2019 wurde ein bedeutender Schritt in der PKAN-Forschung gemacht, als die NBIA Disorders Association in Zusammenarbeit mit den NBIA-Schwesterorganisationen AISNAF (Italien) und Hoffnungsbaum e.V. (Deutschland) Dr. Lauriel Earley an der University of North Carolina – Chapel Hill eine Anschubfinanzierung gewährte, um die Gentherapieforschung einzuleiten. Wissenschaftliche Unternehmungen sind jedoch oft unerwarteten Veränderungen unterworfen.

Earleys Entscheidung, ihre Arbeit an PKAN einzustellen, machte einen nahtlosen Übergang zu Dr. Susan Hayflick an der Oregon Health & Science University (OHSU) erforderlich. Hayflick hat sich 2019 bereit erklärt, die Leitung zu übernehmen. Sie bringt einen reichen Erfahrungsschatz und ein großes Engagement für die Förderung der PKAN-Forschung mit. Dr. Suh Young Jeong, Hayflicks wissenschaftliche Teamleiterin seit 2014, konnte das Projekt mit vielversprechenden Ergebnissen zu Ende führen.

Der Wechsel des Projektleiters hat der PKAN-Gentherapie weiterhin Leben eingehaucht.

Vor kurzem wurde Hayflick von der Loving Loic Foundation kontaktiert, einer gemeinnützigen Stiftung, die von Sherine und Mark Blackford zu Ehren ihres an PKAN erkrankten Sohnes Loic gegründet wurde. Die Blackfords waren persönlich an der Weiterentwicklung der Gentherapie interessiert und boten ihre Unterstützung an.

Die Loving Loic Foundation vermittelte den Kontakt zu Dr. Miguel Sena-Esteves und Dr. Heather Gray-Edwards am Horae Gene Therapy Center an der UMass Chan Medical School (UMass). Sena-Esteves, ein Experte für die Entwicklung von Gentherapien auf der Basis von Adeno-assoziierten Viren (AAV), und Gray-Edwards, eine Expertin für die Verwendung von Tiermodellen zum besseren Verständnis des Krankheitsverlaufs, erklärten sich bereit, mit Hayflicks Team zusammenzuarbeiten. Darüber hinaus wurde Dr. Penelope Hogarth von der OHSU in das Team aufgenommen, die jahrelange Erfahrung mit PKAN und Expertise in der Planung klinischer Studien mitbringt. Zum Team der klinischen Studie gehören auch Allison Gregory, genetische Beraterin, Dr. Jenny Wilson, Kinderneurologin, und Alison Freed, Koordinatorin der klinischen Forschung.

Aus den jüngsten Fortschrittsberichten geht hervor, dass das Team das Gentherapeutikum umgestaltet, um seine therapeutische Wirkung zu optimieren. An der PKAN-Mauskolonie, die das OHSU-Team in den letzten zwei Jahrzehnten entwickelt hat, wird es mehrere neu gestaltete Produkte testen, um festzustellen, welches am besten wirkt. Dieser aufwändige Prozess wird voraussichtlich mindestens zwei Jahre in Anspruch nehmen, je nachdem, was die amerikanische Gesundheitsbehörde FDA (Food and Drug Administration) dazu sagt.

Während diese kritischen Experimente laufen, wird auch hart an der Gestaltung und Vorbereitung der klinischen Studie gearbeitet. Regelmäßige Treffen mit der FDA sind in jeder Phase des Prozesses unerlässlich. Rückmeldungen und Vorschläge der FDA können sich auf den Zeitplan des Fortschritts auswirken. Derzeit weiß das Team noch nicht, wann die klinische Studie für die PKAN-Gentherapie beginnen wird, aber es spürt ebenso wie die Menschen in der PKAN-Familiengemeinschaft die Dringlichkeit.

Während die Forscher im Labor große Fortschritte machen, spielt die Loving Loic Foundation weiterhin eine entscheidende Rolle bei der Unterstützung dieses gemeinsamen Vorhabens, indem sie entscheidende finanzielle Unterstützung und Lobbyarbeit leistet. Kürzlich erhielt sie einen Zuschuss in Höhe von 21.000 Dollar, wodurch sich der Gesamtbetrag der Spenden auf 182.036 Dollar (einschließlich Sachspenden) erhöht hat, um das Projektziel von 5 Millionen Dollar zu erreichen. Wenn Sie mehr erfahren, Spenden sammeln oder zu diesem Projekt beitragen möchten, besuchen Sie lovingloic.org oder kontaktieren Sie Sherine Blackford unter info@lovingloic.org.

Übersetzung eines Artikels aus dem Newsletter der NBIA Disorders Association vom März 2024
https://nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/

NBIAcure bereitet Antrag auf FDA-Zulassung für CoA-Z vor

NBIAcure bereitet Antrag auf FDA-Zulassung für CoA-Z vor

NBIAcure, ein Forschungsteam unter der Leitung von Dr. Susan Hayflick und Dr. Penny Hogarth, das an der Oregon Health & Science University (OHSU) angesiedelt ist, hat der Gemeinschaft der Pantothenat-Kinase-assoziierten Neurodegeneration (PKAN) ein wichtiges Update bezüglich des Status von CoA-Z, einem Vitamin-Zwischenprodukt, gegeben. Im Januar gab das Team seine Entscheidung bekannt, sich auf der Grundlage der gesammelten Daten an die US-Arzneimittelbehörde (FDA) zu wenden, anstatt weitere Studien durchzuführen.

Die FDA wird die Daten der klinischen Studie auswerten, um die Sicherheit und Verträglichkeit von CoA-Z und seine Wirkung auf die Veränderung eines biologischen PKAN-Markers im Blut zu beurteilen. Die Ergebnisse der Studie deuten darauf hin, dass CoA-Z den Biomarker im Blut dosisabhängig verändert, wobei höhere Dosen eine stärkere Reaktion bewirken.

Ein wichtiges Ergebnis der Studie ist der Nachweis der Sicherheit von CoA-Z. Dazu muss festgestellt werden, dass mögliche Nebenwirkungen gleich häufig auftreten, unabhängig davon, ob die Teilnehmer ein Placebo oder eine der drei Dosen erhalten haben.
Die ersten sechs Monate der Studie wurden doppelblind und placebokontrolliert durchgeführt, um den strengsten wissenschaftlichen Anforderungen zu genügen. Dieser Ansatz zeigt der FDA, dass die Forschung mit größtmöglicher Integrität durchgeführt wurde, um mögliche Verzerrungen zu vermeiden. Die Analyse dieser Phase bestätigte die Sicherheit und Verträglichkeit von CoA-Z in allen getesteten Dosierungen.
Das Team stellt den Bericht für diese Phase zusammen mit anderen wichtigen Informationen fertig, darunter der Herstellungsprozess, die Stabilität unter verschiedenen Bedingungen und die Auswirkungen auf Tiermodelle. Ziel ist es, bis Ende März einen Antragsentwurf bei der FDA einzureichen, was auch weiterhin planmäßig verläuft.

Dr. Penelope Hogarth und Dr. Susan Hayflick
NBIAcure Oregon Health & Science Universität
Portland, Oregon

Obwohl der genaue Zeitplan für die Prüfung des Entwurfs durch die FDA noch ungewiss ist, hat die Behörde angedeutet, dass die Durchführung einer vorläufigen Bewertung vor der endgültigen Einreichung künftige Verzögerungen minimieren könnte. Das Team wird sich für eine beschleunigte Prüfung einsetzen und gleichzeitig die Zeit und Aufmerksamkeit schätzen, die dem Prüfungsverfahren gewidmet wird. In der Zwischenzeit wird sich der Schwerpunkt auf die Analyse der Daten aus dem offenen Studienteil verlagern, bei dem alle Teilnehmer die gleiche Dosis CoA-Z erhielten, um sie in den endgültigen Antrag aufzunehmen.
Im Februar stellte Dr. Penelope Hogarth, Mitglied des NBIAcure-Teams an der OHSU, die Ergebnisse der klinischen Studie auf dem 8. internationalen Symposium für pädiatrische Bewegungsstörungen in Barcelona, Spanien, vor. Zahlreiche PKAN-Spezialisten nahmen an dem Symposium teil und äußerten sich begeistert über die Ergebnisse.
NBIAcure und die Partner der Spoonbill Foundation sind zuversichtlich, dass die vorgelegten Daten ausreichen werden, um die FDA davon zu überzeugen, dass zusätzliche Studien nicht notwendig sind. Das Team bedankt sich bei der PKAN-Gemeinschaft für ihre Unterstützung und Ermutigung während dieses Prozesses.

Angepasste Übersetzung eines Artikels von Amber Denton aus dem Newsletter der NBIA Disorders Association vom März 2024
https://nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/

Update zur klinischen CoA-Z-Studie

Update zur klinischen CoA-Z-Studie

In den vergangenen Monaten hat das OHSU CoA-Z-Studienteam die ersten Studienergebnisse mit allen Teilnehmern der CoA-Z-Studie und ihren Familien sowie mit der breiteren NBIA-Gemeinschaft von Familien, Freunden, klinischen Anbietern und Unterstützern geteilt. Es folgt eine Übersetzung einer Meldung von Penny Hogarth und dem OHSU CoA-Z-Studienteam aus dem November-Newsletter von NBIAcure: https://nbiacure.org/wp-content/uploads/2023/11/NBIAcure-Newsletter-November-2023.pdf

Wir hatten bereits erkannt (aus früheren Untersuchungen an PKAN-Mäusen und menschlichen Proben), dass 4′-Phosphopanthezin („CoA-Z“) die genetische „Straßensperre“ im Vitamin-B5-Stoffwechsel bei PKAN umgeht. Dies lässt vermuten, dass CoA-Z das Fortschreiten der Krankheit im Laufe der Zeit verändern wird. Die Messung einer echten Veränderung des Krankheitsverlaufs bei PKAN (oder einer anderen neurologischen Erkrankung) dauert jedoch in der Regel viele Jahre, sodass sich die allgemeinen Ziele der klinischen Studie darauf beschränkten, herauszufinden, ob CoA-Z gesundheitliche Probleme oder Nebenwirkungen verursacht und ob es einen bestimmten Blutwert verändert, den wir für einen guten Biomarker der Krankheit halten. Es ist wichtig, daran zu erinnern, dass die klinische Studie nicht darauf ausgelegt war, eine Veränderung der PKAN-Symptome zu messen, zumindest nicht in einer Weise, die wir in der Studie messen konnten.

Bisher konzentrierte sich unsere Arbeit auf die Analyse der Daten der einzelnen Teilnehmer aus den ersten sechs Monaten der Studie. Dies war die „Doppelblind“-Phase, in der die Teilnehmer nach dem Zufallsprinzip entweder ein Placebo oder eine von drei verschiedenen CoA-Z-Dosierungen erhielten, ohne dass wir wussten, zu welcher Gruppe ein Teilnehmer gehörte. Auf diese Weise können wir am besten feststellen, ob die Unterschiede, die wir feststellen, auf CoA-Z selbst zurückzuführen sind oder nur zufällig auftreten. Einige der Gesamtergebnisse des Projekts sind sehr ermutigend für uns:

Bislang haben wir während der Studie keine größeren gesundheitlichen Probleme oder Nebenwirkungen von CoA-Z festgestellt.
Am ermutigensten ist vielleicht, dass wir ein Muster in den Biomarker-Ergebnissen sehen, das stark darauf hindeutet, dass CoA-Z ein wichtiges biologisches Maß für die Krankheit verändert, genau wie wir es vorhergesagt haben. Und wir stellten fest, dass diese Reaktion dosisabhängig war, d. h. höhere Dosen führten tendenziell zu einer stärkeren Veränderung des Biomarkers.

In gewisser Weise sind die Biomarker-Ergebnisse am wichtigsten, denn sie bestätigen, dass CoA-Z auf das zentrale Vitamin-B5-Verarbeitungsproblem bei PKAN einwirkt, genau wie wir es vorhergesagt haben. Diese Ergebnisse geben uns echte Hoffnung, dass der Wirkstoff das Fortschreiten von PKAN verlangsamen wird, auch wenn wir noch herausfinden müssen, welche Dosis am besten ist und wie früh im Leben mit der Behandlung begonnen werden sollte.

Auf der NBIA-Familientagung im Mai und in unseren Folgemitteilungen an die Teilnehmer der CoA-Z-Studie erwähnten wir die Möglichkeit, eine oder mehrere kurze Folgestudien mit CoA-Z durchzuführen, um unsere klinischen Studiendaten zu ergänzen. Nach weiteren Datenanalysen und Überlegungen sind wir zu dem Schluss gekommen, dass unsere aktuellen Daten aussagekräftig genug sind, um sie ohne zusätzliche klinische Studien bei der FDA einzureichen. Wenn die FDA zustimmt, ist dies der schnellste Weg zu den Genehmigungen, die wir benötigen, um das Präparat der PKAN-Gemeinschaft in größerem Umfang zur Verfügung zu stellen.

Wir lassen also alle Pläne für Folgestudien vorerst beiseite und konzentrieren uns stattdessen ganz auf die Zusammenstellung unserer Daten, die wir der FDA vorlegen wollen. Das ist eine große Aufgabe, denn es geht nicht nur um die Daten aus der klinischen CoA-Z-Studie, sondern auch um alle damit verbundenen Hintergrundarbeiten, die bis ins Jahr 2015 zurückreichen: mehr als 500 Seiten! Wir haben nicht die Ressourcen, um CoA-Z vor der FDA-Zulassung weiter zugänglich zu machen, und deshalb halten wir dies für den besten Weg, um es der PKAN-Gemeinschaft auf breiter Basis zugänglich zu machen.

Wir wissen, dass jeder die Dringlichkeit spürt, CoA-Z verfügbar zu machen. Wir spüren das auch. Wir wissen auch, dass die Gemeinschaft sehr an unseren Fortschritten interessiert ist, und wir werden Sie weiterhin auf dem Laufenden halten. Wir freuen uns, an diesem Punkt angelangt zu sein, und sind der PKAN-Gemeinschaft und allen unseren Unterstützern für ihre bisherigen Beiträge zur CoA-Z-Studie sehr dankbar.

Übersetzung einer Meldung von Penny Hogarth und dem OHSU CoA-Z-Studienteam, IRB-Studie 18782 aus dem November-Newsletter von NBIAcure:
https://nbiacure.org/wp-content/uploads/2023/11/NBIAcure-Newsletter-November-2023.pdf

Internationale wissenschaftliche NBIA-Konferenz in Polen

Internationale wissenschaftliche NBIA-Konferenz in Polen

Am 19. und 20. Oktober 2023 fand in Warschau, Polen ein BPAN-Workshop, ein NBIA-Alliance-Treffen und eine internationale wissenschaftliche NBIA-Konferenz statt. Dort kamen Forschende, Mediziner und Patientenvertreter aus vielen Ländern zusammen, um sich über Forschungsprojekte und -ergebnisse auszutauschen. Außerdem wurden mögliche neue Forschungsansätze diskutiert und Kooperationen eruiert. Die Agenda der Konferenz können Sie hier nachlesen: https://nbia-polska.org/data/files/agenda.pdf

 Teilnehmer der Konferenz, Bild: NBIA Polen

Von Hoffnungsbaum e.V. konnten Markus Nielbock und Noah Rusch aus beruflichen Gründen leider nur teilweise online dabei sein. Patricia Wood von der NBIA Disorders Association (NBIA DA) war die ganze Zeit anwesend und berichtete im Dezember Newsletter der NBIA DA über das Wochenende:

Als Leiterin des Forschungsprogramms der NBIA DA hatte ich das Privileg, an wertvollen Veranstaltungen teilzunehmen: einem BPAN-Workshop, der ersten Konferenz von NBIA Polen und einem Treffen der NBIA Alliance. Die Teilnahme an diesen Veranstaltungen hat sich als sehr lohnend erwiesen, da ich die Leidenschaft und das Engagement unserer engagierten Forscher, Kliniker und Leiter von Patientenorganisationen miterleben konnte.

Ziel des BPAN-Workshops war es, Möglichkeiten für die Entwicklung von Therapien bei Beta-Propeller-Protein-assoziierter Neurodegeneration (BPAN) zu ermitteln und zu erörtern. Der Workshop wurde von unserer Schwesterorganisation, Stichting Ijzersterk, in Zusammenarbeit mit drei europäischen BPAN-Forschern organisiert: Rachel Wise von der Ludwig-Maximilians-Universität in Deutschland, Mario Mauthe vom University Medical Center Groningen in den Niederlanden und Apostolos Papandreou vom University College London in Großbritannien.
Diese wegweisende Initiative wurde vom European Joint Program on Rare Diseases (EJP-RD) Networking Support Scheme finanziert und zog dreißig Teilnehmer aus zehn Ländern an. Anders als bei herkömmlichen wissenschaftlichen Tagungen standen bei dieser Veranstaltung interaktive Diskussionen zwischen allen Teilnehmern im Mittelpunkt, um die größten Hindernisse für die Grundlagen-, translationale und klinische Forschung zu BPAN zu ermitteln und die Vernetzung und den Austausch von Ressourcen unter den Wissenschaftlern zu fördern. Die Diskussionen betrafen die Aufnahme von BPAN-Patientendaten in das TIRCON-Register, die Suche nach einem BPAN-Biomarker, der für künftige klinische Studien unerlässlich ist, Strategien zum Ausbau des BPAN-Forschungsnetzes, die Intensivierung der internationalen Zusammenarbeit und die Förderung der Karriere junger Wissenschaftler.
Joost Schimmel, Vorstandsmitglied der Stichting Ijzersterk, bemerkte: „Die Wissenschaftler werden eine Liste der verfügbaren Ressourcen zur Erforschung von BPAN erstellen, was unser Verständnis der Krankheit beschleunigen wird, und ich denke, dass diese Netzwerkveranstaltung ein guter Ausgangspunkt für einen gemeinsamen europäischen Förderantrag zur Erforschung von BPAN sein könnte.“
Ein offizieller Bericht über den Workshop und eine Studie zur BPAN-Landschaftsanalyse wird derzeit von der Beratungsfirma Science Compass fertiggestellt. Sobald er vorliegt, wird er von den Patientenorganisationen, die die Analyse finanziert haben, an die BPAN-Gemeinschaft weitergegeben werden. Diese Studie wird als Grundlage für künftige BPAN-Zuschussinitiativen dienen.

Der BPAN-Workshop endete am Mittwoch um 14.00 Uhr, und um 16.30 Uhr trafen sich Vertreter von CoA Therapeutics mit sechs Mitgliedern der NBIA Alliance (ein Teil der Teilnehmer war per Zoom zugeschaltet), um den neuesten Stand ihrer bevorstehenden klinischen Studie zu erfahren, die im Jahr 2024 beginnen soll.

Im Anschluss daran fand ein Treffen der NBIA Alliance statt, bei dem jede Organisation ihre laufenden Projekte vorstellte und den Weg für Diskussionen über potenzielle Kooperationen im Bereich der Forschungsförderung ebnete, die auf unsere gemeinsamen Ziele ausgerichtet sind. Ein wichtiges Ziel auf unserer Tagesordnung war die Ermittlung der Gesamtzahl der NBIA-Familien, die von den Mitgliedern der Allianz betreut werden, ohne dass es zu Überschneidungen kommt, wobei die Privatsphäre der Familien gewahrt bleibt. Auch an der Aktualisierung der NBIA-Allianz-Website wird derzeit gearbeitet.
Diese persönlichen Treffen dienen den Alliance-Mitgliedern als wichtige Plattform, um die Verbindungen zu stärken und unser Engagement für eine globale NBIA-Gemeinschaft zu bekräftigen, die gemeinsame Ziele anstrebt.

Am Donnerstag und Freitag fand die von NBIA Polen ausgerichtete wissenschaftliche Konferenz „Wissenschaftler für die NBIA-Gemeinschaft“ statt, die umfassende wissenschaftliche Präsentationen zu verschiedenen NBIA-Erkrankungen enthielt. Ziel der Konferenz war es, Patientenfamilien, Ärzte und Forscher zusammenzubringen, um sich über den Bedarf an Therapien zu informieren und eine internationale Zusammenarbeit zwischen Forschungszentren, Verbänden und der NBIA-Gemeinschaft aufzubauen.
Es waren etwa 150 Teilnehmer anwesend, darunter auch Familien aus Polen. Dank der Simultanübersetzung von 22 Forschungspräsentationen in Englisch oder Polnisch konnten alle Anwesenden alle Informationen verstehen. Einige Forscher stellten noch nicht veröffentlichte Arbeiten vor, und die Vorträge führten zu lebhaften Diskussionen mit den Zuhörern, die viele Fragen zu den wissenschaftlichen Informationen stellten. Es gab auch genügend Zeit für Forscher und Kliniker, um Kontakte zu knüpfen, mögliche künftige Kooperationen zu besprechen und ihre Arbeit informeller auszutauschen.

Nach Abschluss der Tagung am Freitagabend kamen Forscher und Vertreter von Patientenorganisationen zusammen, um weitere interessante Themen zu erörtern und einen Konsens über künftige Schritte zu erzielen. Alle sprachen sich für Dr. Yapici Zuhal von der Universität Istanbul in der Türkei als Gastgeberin des 9. wissenschaftlichen Symposiums für NBIA-Erkrankungen im nächsten Jahr aus. Über den wissenschaftlichen Diskurs hinaus war NBIA Polen ein freundlicher und einladender Gastgeber, der am Samstag eine Besichtigung des Königsschlosses in der Warschauer Altstadt organisierte, gefolgt von einem traditionellen polnischen Mittagessen.
Es war eine wichtige Woche für so viele Mitglieder der NBIA-Gemeinschaft, die aller Welt zusammenkamen und ihre Arbeit, Ideen und Freundschaften teilten. 

Übersetzung eines Artikels von Patricia Wood aus dem Dezember-Newsletter der NBIA DA:
https://www.nbiadisorders.org/images/newsletters/NBIA_Newsletter_December_2023.pdf

Die polnische Patientenorganisation NBIA Polen bedankte sich sehr herzlich mit einem offenen Brief bei den Teilnehmerinnen und Teilnehmern. Es folgt eine deutsche Übersetzung des Briefs:

Sehr geehrte Gäste, Redner und Mitglieder der gesamten NBIA-Gemeinschaft in Polen und auf der ganzen Welt,

im Anschluss an die Konferenz „Wissenschaftler für die NBIA-Gemeinschaft, Warschau 2023“ möchten wir Ihnen herzlich für Ihre Teilnahme, Ihre Vorträge und Ihre wissenschaftlichen Forschungsbeiträge danken. Es ist eine große Ehre für uns, dass Sie uns Ihr Vertrauen geschenkt und uns mit Ihrer Anwesenheit geehrt haben. Die auf der Konferenz präsentierten wissenschaftlichen Fortschritte auf dem Gebiet der NBIA waren beeindruckend. Wir haben viel Hoffnung auf eine wirksame Behandlung und eine Erweiterung des Wissens zur Unterstützung der Patienten erhalten. Die gesamte NBIA-Gemeinschaft hat gesehen, wie wunderbare, engagierte Wissenschaftler, Kliniker, Ärzte und beteiligte Fachleute in einem weiten Feld von Projekten tätig sind. Ihre harte Arbeit ist sowohl beeindruckend als auch würdig, anerkannt zu werden. Trotz vieler Schwierigkeiten, trotz so vieler Aktivitäten haben Sie es geschafft, zu uns zu kommen und zu bleiben. Wir danken Ihnen für Ihr Lächeln und Ihr Engagement bei der Erklärung von Krankheitsmechanismen sowie für Ihre komplexe Forschung. Viele der vorgestellten Ergebnisse wurden schon vor der Veröffentlichung präsentiert, meist noch nicht patentiert oder gerade neu in Ihren Labors erreicht. Das ist sehr berührend. Es ist unmöglich, die Dankbarkeit zu beschreiben, die wir Ihnen, den Forschern und den gesamten klinischen und wissenschaftlichen Teams entgegenbringen – es ist die Dankbarkeit der gesamten NBIA-Gemeinschaft in Polen und der ganzen Welt. Wir sind sehr stolz darauf, dass Menschen wie Sie sich entschlossen haben, NBIA-Krankheiten zu bekämpfen, denn das ist das Wertvollste, was wir uns hätten erträumen können. Sie haben uns Hoffnung auf den Fortschritt der Medizin gegeben, der für die Patienten und ihre Angehörigen so wichtig ist.

[…]
Wir hoffen, dass Sie wertvolle Zeit auf unserer Konferenz verbracht haben. Wir sind der Meinung, dass die gesamte NBIA-Gemeinschaft eine angenehme Atmosphäre sowie eine warme und herzliche Atmosphäre erlebt hat. Die gegenseitige Unterstützung und Zusammenarbeit mit dem Ziel der Überwindung von NBIA gibt uns Kraft, die uns niemand nehmen kann. Alles, was wir tun, ist für unsere Liebsten. Wir werden versuchen, alle Ergebnisse und Forschungsvorschläge mit den NBIA-Schwesterorganisationen aus der ganzen Welt, die an der Konferenz teilnahmen, umzusetzen und zu unterstützen. Wir hoffen, dass Sie an uns denken werden. Wir laden Sie wieder nach Polen ein, Sie sind immer willkommen.
Gemeinsam können wir mehr erreichen!

Vorstand von NBIA Poland

Gekürzte Übersetzung des offenen Briefs von NBIA Polen:
https://nbia-polska.org/i-konferencja

Einblicke in die BPAN-Forschung auf der Familienkonferenz in den USA

Einblicke in die BPAN-Forschung auf der Familienkonferenz in den USA

BPAN-Familien, die im Mai an der NBIA-Familienkonferenz der NBIA Disorders Association (NBIADA) in Houston, Texas teilnahmen, erhielten von vier Forschenden aktuelle Einblicke in die BPAN-Forschung.

Kira Anderson

Den Anfang machte Kira Anderson, eine Studienkoordinatorin des NBIAcure-Teams an der Oregon Health & Science University (OHSU), die mit Dr. Hogarth zusammenarbeitet, der Leiterin der BPANready-Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf von BPAN. Die Erkenntnisse aus dieser Studie basieren auf dem Krankheitsverlauf der betroffenen Personen und sind entscheidend für das Verständnis, wie die Krankheit fortschreitet und wann therapeutische Eingriffe den besten Effekt haben könnten.

An der laufenden Studie nehmen 127 Personen teil, von denen die meisten bereits zum zehnten Mal untersucht wurden, was den Umfang der Studie verdeutlicht. Es wurde festgestellt, dass bei BPAN-Patienten, die Anfälle haben, diese sehr früh das erste Mal auftreten, aber in der Jugend oder im frühen Erwachsenenalter oft wieder verschwinden. Eine weitere Erkenntnis ist, dass bei Mädchen mit BPAN die Pubertät früher einsetzen kann. Die Menstruation beginnt jedoch in der Regel in einem typischen Alter. Ein weiteres Ergebnis war, dass 17 % der Mädchen mit BPAN im Alter von 10 Jahren und älter Parkinson-Medikamente einnehmen, während 55 % der Jungen in dieser Altersgruppe dies tun, um die Bewegungsprobleme zu lindern.

Die NBIADA finanzierte diese Studie in den ersten beiden Jahren mit einem Zuschuss und Mitteln aus dem Million Dollar Bike Ride. Für das dritte Jahr verwendete die OHSU andere Mittel. Die NBIADA gewährte 2022 dann einen weiteren Zuschuss für zwei Jahre. Auf diese Weise können fünf Jahre lang Daten gesammelt werden, um quantitative Ergebnisse zu erhalten.

Dr. Mario Mauthe

Dr. Mario Mauthe, ein Forscher der Universität in Groningen, Niederlande, beschrieb, wie sein Team versucht zelluläre Prozesse zu identifizieren und zu reparieren, die durch ein mutiertes WDR45-Gen gestört werden. Der Ansatz seines Teams besteht darin, zunächst die zellulären Prozesse zu identifizieren, in welchen WDR45 eine Rolle spielt. Dann wollen sie ihre Funktion ermitteln und im letzten Schritt entschlüsseln, wie diese Prozesse repariert werden können.

Ihr Hauptaugenmerk liegt derzeit auf einer Zelllinie namens SH-SY5Y, die von Gehirnzellen abgeleitet ist und in der sie das WDR45 Protein ausschalten. Dadurch ahmen sie diedie Vorgänge bei BPAN nach und beobachten, wie sich die Zellen von einer Kontrollzelllinie unterscheiden, die nicht von BPAN betroffen ist. Sie können auch SH-SY5Y-Zellen erzeugen, die Neuronen ähnlicher sind. Dadurch erhalten sie mehr Informationen darüber, was im Gehirn und Nervensystem von Menschen mit BPAN vor sich geht.

Die Forscher untersuchen die Zellen, bei denen das WDR45-Protein ausgeschaltet ist, um zu sehen, ob die Autophagie funktioniert, wie sie sollte. Sie fanden heraus, dass sie in diesen Zellen gestört ist und nicht durch konventionelle Eingriffe korrigiert werden kann.

Außerdem beobachtete Dr. Mauthe einen Unterschied in den Mitochondrien der Zellen. Im Vergleich zu den gesunden Kontrollzellen weisen diese langsameres Wachstum und eine geringere Energie auf. Die Forschenden wollen diese Zellen und auch von BPAN-Patienten stammende Zellen weiter untersuchen, um festzustellen, ob sie die gleichen Probleme haben. Ihr oberstes Ziel ist es, einen Wirkstoff zu finden, der die bei BPAN-Patienten festgestellten defekten Prozesse reparieren kann.

Dr. Bertrand Mollereau

Dr. Bertrand Mollereau, Professor am Labor für Biologie und Zellmodellierung in Lyon, Frankreich, erörterte, ob die Wiederherstellung der Autophagie in ihrer normalen Funktion eine relevante Behandlungsoption für BPAN darstellt. Nach einem Überblick über die Zellbiologie, die Mechanismen der Autophagie und frühere Studien zur Autophagie stellte er die Frage, ob eine Störung direkt für weitere bei BPAN bekannte Defekte wie Beeinträchtigungen des Eisenstoffwechsels und anderer zellulärer Einheiten verantwortlich ist. Wenn dies der Fall ist, besteht die Hoffnung, dass die Wiederherstellung der Autophagie gleichzeitig auch die nachfolgenden Defekte verbessert.

Nach einem Überblick über die Tiermodelle, die zur Untersuchung von WDR45-Defekten verwendet werden, zeigte Dr. Mollereau wie sein Team die Verwendung von Fruchtfliegenmodellen (Drosophila) zur Untersuchung von Neuronenschäden bei BPAN erweitert hat.

Drosophila zeigen Degeneration, neuronalen Schwund, motorische Beeinträchtigungen und eine verringerte Lebenserwartung. Die geschädigten Drosophila zeigen auch eine verminderte Autophagie und Eisenakkumulation, was bisher in keinem Tiermodell erreicht wurde, so, dass dieses Modell der menschlichen Darstellung von WDR45 sehr ähnlich ist.

Im Gehirn angereichertes Eisen kann Neuronen schädigen. Mollereau wollte diesen Vorgang in den Fliegen nachvollziehen. Auch hier zeigten sie die erwartete Reaktion, dass die Zunahme von Eisen schädlich wirkte.

Dr. Mollereau und sein Team befinden sich in einem frühen Stadium der Medikamententestung. Sie testen Medikamente, von denen bekannt ist, dass sie die Autophagie in Zellen verbessern, außerdem Medikamente, die auf den Eisenstoffwechsel abzielen, und solche, die die mitochondriale Funktion wiederherstellen.

Lena Burbulla

Dr. Lena Burbulla von der Ludwig-Maximilians-Universität in München sprach über die Anfälligkeit der dopaminergen Neuronen des Mittelhirns bei BPAN und darüber, wie sie die Ursache für die Degeneration dieser speziellen Neuronen aufdecken will. Diese Neuronen produzieren Dopamin, das insbesondere die Bewegung steuert. Da Burbulla auch umfangreich zu Parkinson forscht, möchte sie herausfinden, ob die Parkinson-Forschung auch bei der Erforschung von BPAN hilfreich sein kann. Parkinson- und NBIA-Erkrankungen, insbesondere BPAN, weisen gemeinsame Merkmale auf, wie z. B. Bewegungsstörungen, Parkinsonismus und die Ansammlung von Eisen in denselben Hirnregionen.

Mit Hilfe der Induced Pluripotent Stem Cell (iPSC)-Technologie haben die Forscher Stammzellen kultiviert, um daraus spezifische Neuronen wie die des Mittelhirns zu entwickeln. Diese Zellen werden über Hunderte von Tagen gezüchtet. Die Forscher untersuchen den Entwicklungsverlauf, um herauszufinden, wo möglicherweise eingegriffen werden kann.

Bei Parkinson ist der Dopaminstoffwechsel gestört und so fragte sich ihr Team, ob das auch bei BPAN der Fall ist. Dopaminerge Neuronen, die von BPAN-Patienten mithilfe der iPSC Technologie gewonnen wurden, zeigen einen gestörten Eisenhaushalt und signifikant erhöhtes oxidiertes Dopamin. Dieses nicht effektiv verarbeitete Dopamin ist hochreaktiv, wenn es im Gehirn mit Eisen in Berührung kommt, was zu einer toxischen Umgebung für die Neuronen führt. Das Problem könnte durch Eisenchelation, Senkung des Dopaminspiegels und Verwendung von Antioxidantien verringert werden.

Sie untersuchte ihre Theorie an 3D-Mittelhirnorganoiden, eine Art „Minigehirn“. Diese wurden aus Hautzellen von BPAN-Patienten gezüchtet. Dadurch konnte sie bestätigen, dass sich oxidiertes Dopamin in Kombination mit Eisen als toxisch für das 3D-Minigehirn erwies.

Diese Einblicke in die BPAN-Forschung zeigen, dass gemeinsame Anstrengungen neue Wege für ein tieferes Verständnis der komplexen Mechanismen von BPAN und mögliche Therapien eröffnen. In dem Maße, wie diese Forschungsarbeiten voranschreiten und ineinandergreifen, wächst die Hoffnung auf bessere Chancen für alle BPAN-Betroffenen.

Übersetzung des Originalartikels aus dem September-Newsletter der NBIA DA:
https://www.nbiadisorders.org/images/newsletters/NBIA_Disorders_Association_September_2023_Newsletter.pdf

BPAN-Forscher entwickelt Stammzellmodell und wartet auf Finanzierung für geplantes Medikamentenscreening

BPAN-Forscher entwickelt Stammzellmodell und wartet auf Finanzierung für geplantes Medikamentenscreening

Dr. Paul Lockhart vom Murdoch Children’s Research Institute in Melbourne, Australien, sagt, dass seine BPAN-Forschung zwar ein wichtiges „Gehirnzellen“-Modell unter Verwendung von Stammzellen betroffener BPAN-Personen entwickelt hat, sein nächster Schritt – das Screening (systematische Reihentests) von Medikamenten für die Behandlung – aber noch auf eine ausreichende Finanzierung wartet.

Dr. Paul Lockhart

Lockhart erhielt im Februar 2020 60.561 Dollar aus dem Förderprogramm „2019 Million Dollar Bike Ride“ (MDBR), das US-Familien unterstützt haben. Er plante, das Arzneimittelscreening nach seinen ersten Erkenntnissen durchzuführen, aber die Pandemie führte zu Personalknappheit und viel höheren Kosten für das Arzneimittelscreening als erwartet. Infolgedessen hat er in diesem Frühjahr 25.814 Dollar an nicht ausgegebenen Mitteln zurückgegeben. Dieses Geld wurde zu den diesjährigen Spenden für das von der University of Pennsylvania gesponserte MDBR hinzugefügt und wird nun zur Finanzierung von zwei BPAN-Forschungsstipendien in Höhe von 60.000 Dollar im Rahmen der aktuellen Ausschreibung beitragen.

Lockhart sagt, dass das Modell, das er mit Stammzellen von BPAN-Patienten entwickelt hat, dazu dienen wird, 3.000 von der Food and Drug Administration (FDA) zugelassene Substanzen auf der Suche nach einer BPAN-Behandlung zu untersuchen. Der Screening-Prozess wird eine mehrjährige Finanzierung erfordern, um Medikamente zu identifizieren, die die normale Zellfunktion, die so genannte Autophagie, wiederherstellen können, d. h. den Abbau und das Recycling in geschädigten Zellen.

Lockharts Projekt trug den Titel „Entwicklung neuartiger menschlicher Stammzellmodelle von BPAN für die Krankheitsmodellierung und das Arzneimittelscreening“ und war Teil eines größeren Projekts, das die erste Forschung zu BPAN in Australien war. Es wurde 2019 durch eine anonyme Spende in Höhe von 200 000 Dollar zu Ehren von Angus Hunter ermöglicht, der an BPAN leidet. Die Hunters leben in Melbourne und setzen sich aktiv dafür ein, das Bewusstsein für BPAN zu schärfen und Mittel für die BPAN-Forschung bereitzustellen.

Lockharts Team verwendete Hautzellen von sechs betroffenen Kindern. Diese Proben wurden in induzierte pluripotente Stammzellen (iPSC) umgewandelt, die dann in fast jede Art von menschlichen Zellen umgewandelt werden können.

Das Team veränderte das Gen, um eine identische, passende (isogene) iPSC zu erzeugen, die die genetische Veränderung, die BPAN verursacht, korrigiert. Die Forscher wandelten diese identischen Paare in einer Laborschale in Gehirnzellen um und analysierten sie, um festzustellen, welche Auswirkungen die genetische Veränderung auf die Zellstruktur und -funktion hatte. Diese biochemischen Studien untersuchten, wie gut der Autophagie-Prozess in den mutierten Zellen funktionierte.

Lockhart, der auf der Familienkonferenz der NBIA Disorders Association 2021 über diese Arbeit sprach, sagte, dass aus den iPSC eine Methode zur erfolgreichen Erzeugung von Neuronen und auch Glia-Zellen entwickelt wurde, die im Wesentlichen normal funktionieren. Dies zeigte, dass die genetische Veränderung keine signifikanten Auswirkungen auf die Fähigkeit der Zellen hatte, zu überleben, sich in verschiedene Arten von Gehirnzellen umzuwandeln und die Verbindungen zwischen Zellen zu bilden, die für die Gehirnfunktion entscheidend sind.

Darüber hinaus zeigte die Analyse des Autophagie-Stoffwechsels, dass dieser bei den betroffenen Zellen im Vergleich zu den Kontrollpersonen nicht richtig funktionierte. Dieser Befund bestätigte, dass das iPSC-Modell das wiedergeben kann, was in anderen Zell- und Tiermodellen beobachtet wurde, und zeigt seine Nützlichkeit als präklinisches Modell zum Verständnis der Auswirkungen von BPAN auf die Gehirnfunktion. Obwohl Lockhart nicht in der Lage war, weitere Studien durchzuführen, konnte seine Gruppe nachweisen, dass Rapamycin, ein von der FDA zugelassenes Medikament, die Autophagie-Aktivität in dem Modell steigern kann.
Dieses präklinische „Gehirnzellen“-Modell von BPAN ist wichtig, so Lockhart, weil es „bedeutet, dass wir die Gehirnzelltypen erzeugen können, die bei Personen mit BPAN spezifisch betroffen sind. Dazu gehören kortikale Neuronen, die für die kognitive Funktion wichtig sind, und dopaminerge Neuronen, die für die Bewegung wichtig sind“.

Lockhart plant, seine Ergebnisse zu veröffentlichen und wird ein Medikamentenscreening durchführen, sobald die Finanzierung gesichert ist.

Übersetzung des Originalartikels von Patricia Wood aus dem September-Newsletter der NBIA DA:
https://www.nbiadisorders.org/images/newsletters/NBIA_Disorders_Association_September_2023_Newsletter.pdf

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