Die meisten Forschungen zu BPAN haben sich auf Probleme mit der Autophagie konzentriert, einem Prozess, der den Zellen hilft, Abfallstoffe zu beseitigen. In einer kürzlich abgeschlossenen Studie, die von der NBIA Disorders Association unterstützt wurde, verfolgte ein Team unter der Leitung von Dr. Arcangela Iuso am Helmholtz Zentrum München in Deutschland jedoch einen neuen Ansatz. Sie untersuchten, ob Mutationen im WDR45-Gen, die zu geschädigten Mitochondrien (die Energiezentren der Zellen) beschädigen, auch eine Rolle bei der Entstehung von BPAN spielen könnten.

Das Team entdeckte diesen mitochondrialen Defekt zunächst im Hirngewebe eines BPAN-Mausmodells. Er schien mit der Fehlfunktion eines wichtigen mitochondrialen Enzyms namens Respiratory Chain Complex I (RCCI) zusammenzuhängen, eine Entdeckung, die Iuso in einer 2021 veröffentlichten Publikation mitverfasst hat, die hier verfügbar ist.

Für diese neue Forschung untersuchte Iusos Team Haut- und Gehirnzellen von BPAN-Patienten. Die Gehirnzellen wurden im Labor hergestellt, indem zunächst Hautzellen in Stammzellen umgewandelt und dann zu zwei Arten von Gehirnzellen entwickelt wurden: Stützzellen, sogenannte Astrozyten, und Nervenzellen, sogenannte Neuronen.

Dr. Arcangela Iusos, von der NBIADA finanziertes, BPAN-Forschungsstipendium trug den Titel „Verständnis des funktionellen Zusammenhangs zwischen Mutationen in WDR45 und einer verminderten Aktivität des Atmungskettenkomplexes I (RCCI) sowie Untersuchung der cAMP-Modulation als therapeutischer Ansatz“.

Sie fanden Anzeichen für mitochondriale Probleme sowohl in Hautzellen als auch in Astrozyten – jedoch nicht in Neuronen. Dies deutet darauf hin, dass Neuronen möglicherweise über Mechanismen verfügen, um sich vor Schäden zu schützen.

Um zu testen, ob die mitochondrialen Probleme behoben werden können, wurden drei verschiedene Verbindungen auf Hautzellen aufgetragen, um zu sehen, ob sie die mitochondriale Enzymaktivität von RCCI unter Laborbedingungen wiederherstellen können.

Bei diesen Verbindungen handelte es sich um Forskolin, Resveratrol und b2cAMP. Forskolin und Resveratrol sind natürliche Verbindungen, die als Nahrungsergänzungsmittel verkauft werden, während b2cAMP eine natürliche Verbindung ist, die in allen Zellen als Teil der Signalmechanismen des Körpers vorkommt. Es wird nicht als Nahrungsergänzungsmittel oder Medikament verkauft.

Alle drei Verbindungen halfen, aber b2cAMP und Forskolin waren besonders wirksam und stellten die mitochondriale Funktion vollständig wieder her.

Um diese Forschung voranzutreiben, wird das Team Langzeitstudien an Astrozyten durchführen, um zu beurteilen, ob die positiven Wirkungen dieser Verbindungen anhalten. Darüber hinaus wird der Fokus auf die Erforschung anderer zellulärer Defekte im Zusammenhang mit WDR45-Mutationen, wie Autophagie-Dysfunktion und ER-Stress, ausgeweitet, mit dem Ziel zu verstehen, wie diese Verbindungen mehrere Aspekte der BPAN-Pathophysiologie korrigieren können.

In der nächsten Phase werden diese Verbindungen im verfügbaren BPAN-Mausmodell getestet, um ihr therapeutisches Potenzial in vivo zu bewerten. Dieser wichtige Schritt wird wertvolle Erkenntnisse für die Umsetzung dieser Ergebnisse in klinische Anwendungen liefern.

Das Forschungsteam bemüht sich derzeit um zusätzliche Mittel aus staatlichen Zuschüssen und philanthropischen Organisationen, um diese Arbeit voranzutreiben, die den Weg für potenzielle neue Behandlungen zur Verbesserung der mitochondrialen Gesundheit ebnen wird.

Übersetzung und Bearbeitung eines Artikels aus dem Newsletter der NBIA Disorders Association vom Juni 2025
https://nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/

BPAN-Familien versammelten sich auf der Internationalen Familienkonferenz 2025 in den USA zu einer der mit Spannung erwarteten Veranstaltungen – der Vorstellung von Forschungsergebnissen. Diese Veranstaltung brachte führende BPAN-Forscher aus aller Welt zusammen, um über ermutigende Fortschritte und spannende Entdeckungen zu berichten. 

Die erste Referentin war Laila Weatherly, eine Medizinstudentin der Oregon Health & Science University (OHSU). Sie sprach über die laufende Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf von BPAN an der OHSU namens BPANready, die darauf abzielt, besser zu verstehen, wie BPAN-Symptome auftreten und sich im Laufe der Zeit verändern. Die Studie umfasst derzeit 119 Teilnehmer.

Weatherly stellte einige der Studienergebnisse zum Verhalten vor und stellte fest, dass sich repetitive Verhaltensweisen mit zunehmendem Alter oft verringern und weniger störend werden. Nach dem 5. Lebensjahr nehmen repetitive Bewegungen und eingeschränkte Interessen tendenziell ab, während Selbstverletzungen sich vor einer Besserung zunächst verschlimmern können. Das Verständnis dieser Verhaltenstendenzen kann Familien und Ärzten helfen, Veränderungen zu antizipieren und eine auf jede Entwicklungsstufe zugeschnittene unterstützende Betreuung zu planen.

Dr. Joseph Vithayathil vom Children’s Hospital of Philadelphia (CHOP) berichtete über die laufende Zusammenarbeit mit Dr. Laura Adang, die sich auf die Vorbereitung klinischer Studien konzentriert. Ihr Team entwickelt potenzielle Therapien und ermittelt auf der Grundlage von Naturgeschichtsdaten und Familienbeiträgen aussagekräftige, realisierbare Ergebnisse.

Die Studie zum natürlichen Krankheitsverlauf am CHOP sammelt wichtige Daten, um die Verwendung von nicht-gleichzeitigen Kontrollen in klinischen Studien zu unterstützen, wobei zuvor gesammelte Daten anstelle einer gleichzeitigen Placebo-Gruppe verwendet werden. Diese Daten helfen auch dabei, zukünftige Ergebnisse vorherzusagen, geben Familien ein klareres Verständnis davon, was sie erwarten können, und unterstützen die Entwicklung evidenzbasierter Versorgungsrichtlinien.

Dr. Joseph Vithayathil vom Children’s Hospital of Philadelphia stellte die Vorbereitungen für klinische Studien vor. Die zukünftige Arbeit am CHOP umfasst die fortgesetzte Datenerhebung, die Definition von BPAN-Subtypen nach Ausbruchsalter und Schweregrad, die Validierung klinischer Ergebnismaße und die Erforschung von Therapien wie der Gentherapie. 

Dr. Mario Mauthe von der Universität Groningen stellte die Forschungsergebnisse seines Teams zu Autophagie und der Rolle von WDR45 in der Mitochondrienfunktion vor. Anhand von Zelllinien ohne WDR45 untersuchten sie, wie sich dessen Fehlen auf zelluläre Prozesse auswirkt. Sie fanden Defekte im Komplex IV der Mitochondrien, einer Schlüsselkomponente der Energieproduktion, die das Zellwachstum beeinträchtigten. Diese Forschung bietet Einblicke in die Auswirkungen einer WDR45-Dysfunktion auf Zellen und dient als Leitfaden für die Suche nach Verbindungen, die die normale Funktion wiederherstellen könnten.

Mit Unterstützung eines Zuschusses von 2024 Million Dollar Bike Ride wird das Team nun potenzielle Therapien testen, die auf die Verbesserung der Mitochondrienfunktion und des Zellwachstums abzielen. Außerdem planen sie, ihre Ergebnisse auf von Patienten stammende neuronale Zellen anzuwenden, um die Auswirkungen auf das Gehirn besser zu verstehen.

Dr. Bertrand Mollereau vom Labor für Molekularbiologie der Zelle an der École Normale Supérieure in Lyon, Frankreich, stellte Arbeiten vor, die durch einen Zuschuss von „2023 Million Dollar Bike Ride” unterstützt wurden. Sein Team entwickelte ein BPAN-Modell mit Fruchtfliegen, indem es CG11975, das Fliegenäquivalent von WDR45, entfernte. Die modifizierten Fliegen zeigten BPAN-ähnliche Symptome, darunter eingeschränkte Bewegungsfähigkeit, verkürzte Lebensdauer und krampfartige Verhaltensweisen. Diese Symptome wurden rückgängig gemacht, als WDR45 wieder eingeführt wurde, wodurch das Modell, das nun dWDR45 heißt, validiert wurde.

Das Modell zeigte auch Defekte in der Autophagie. Eine erhöhte Expression von ATG1 verbesserte die Lebensdauer, während Lamp2A die anfallsähnliche Aktivität reduzierte. Ein Herzglykosid, das die Autophagie verstärkt, führte ebenfalls zu einer gewissen Verbesserung der Lebensdauer.

Dieses Modell bietet ein leistungsfähiges Werkzeug zur Untersuchung von BPAN und zur Erprobung potenzieller Therapien. Zukünftige Arbeiten werden sich auf das Screening von Medikamenten und die weitere Erforschung der Frage konzentrieren, wie Störungen der Autophagie zu BPAN-Symptomen beitragen.

Diese spannenden Neuigkeiten unterstreichen das wachsende Wissen über BPAN und die kontinuierlichen Fortschritte bei der Entwicklung einer Behandlung. Durch die Erforschung einer Vielzahl von therapeutischen Ansätzen, darunter Genwiederherstellung, kleine Moleküle und Verbesserungen der zellulären Signalwege, erhöhen Forscher die Chancen, wirksame Interventionen zu finden, die eines Tages das Leben der von BPAN Betroffenen verbessern könnten.

Alle aufgezeichneten Vorträge der Familienkonferenz 2025 sind unter folgendem Link zu finden: https://www.youtube.com/playlist?list=PLmztLyM1oP1LM9jEHHARC665iE1xs7pmm

Übersetzung und Bearbeitung eines Artikels von Vanessa Smith aus dem Newsletter der NBIA Disorders Association vom Juni 2025
https://nbiadisorders.org/news-events/nbia-newsletters/